中国学者一作Nature论文：发现肝癌治疗新靶点——活化的ATF6α

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肝细胞癌（HCC），主要源自慢性肝炎中恶性转化的肝细胞，其占原发性肝癌的 80% - 85%。尽管免疫疗法的进步提高了肝细胞癌患者的生存率，但复杂的遗传、代谢和炎症相互作用仍是有效治疗的障碍。

肝细胞癌浸润淋巴细胞表达耗竭标志物（例如 PD-1、CTLA-4），导致预后不良。免疫检查点阻断（阿特珠单抗）和血管内皮生长因子（VEGF）阻断（贝伐珠单抗）以改善 T 细胞介导的肿瘤监视是不可切除肝细胞癌的标准治疗方法。然而，肝细胞癌中的代谢重编程（包括葡萄糖剥夺和肿瘤内缺氧环境），会降低抗肿瘤治疗效果并增强恶性程度。因此，需要新的策略来克服与代谢相关的肿瘤逃逸和免疫抑制。

2026 年 2 月 4 日，德国癌症研究中心 Li Xin 作为第一作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：ActivatedATF6αis a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance 的研究论文。

该研究表明，活化的 ATF6α 是一种肝肿瘤驱动因子，可限制免疫监视，其可作为免疫检查点阻断（ICB）疗法响应的潜在分层标志物，也是肝细胞癌的治疗新靶点。

肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率增长最快的病因，且治疗手段有限。

尽管内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）与肝细胞癌（HCC）有关，但 UPR 转导因子 ATF6α 的参与情况仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证明了 ATF6α 在肝细胞癌（HCC）中作为诱导内质网应激的肿瘤驱动因子和代谢主调控因子，限制了癌症免疫监视的功能，这与它作为内质网应激适应性反应的已知角色形成了鲜明对比。

在人类肝细胞癌（HCC）中，ATF6α 的激活与侵袭性肿瘤表型显著相关，其特征为患者生存率降低、肿瘤进展加快以及局部免疫抑制。

在小鼠中，肝细胞特异性激活 ATF6α 会引发进行性肝炎，伴有内质网应激、免疫抑制和肝细胞增殖。同时，活化的 ATF6α 增强了糖酵解，并通过与基因调控元件结合直接抑制了糖异生酶 FBP1。恢复 FBP1 表达可限制 ATF6α 激活相关的病理变化。肝细胞中 ATF6α 持续激活，会引发肝癌发生、肿瘤内 T 细胞浸润以及营养缺乏导致的免疫耗竭。免疫检查点阻断（ICB）恢复了免疫监视并减少了肝细胞癌（HCC）。

在肝细胞癌（HCC）患者中，对免疫治疗完全应答的患者与应答较弱的患者相比，ATF6α 的激活水平显著升高。

通过种系敲除、肝细胞特异性敲除或向肝细胞递送治疗性反义寡核苷酸（ASO）来靶向 Atf6，均可抑制临床前肝癌小鼠模型中的肝细胞癌。

因此，ATF6α 的长期激活，会引发内质网应激，导致肝癌中依赖糖酵解的免疫抑制，并使其对免疫检查点阻断（ICB）疗法敏感。

总的来说，这项研究表明，持续激活的 ATF6α 是肝细胞癌（HCC）的肿瘤驱动因子，是免疫检查点阻断（ICB）疗法响应的潜在分层标志物，也是肝细胞癌的治疗新靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10036-8