Gut | 苏佳纯/黄旭东/周奇揭示NSUN6缺陷通过KDM5A-CCL2轴驱动胰腺癌免疫抑制

胰腺导管腺癌（简称胰腺癌） 是恶性程度极高的肿瘤， 其高度免疫抑制的肿瘤微环境（ TME ）导致患者对免疫检查点阻断（ ICB ）疗法普遍耐药。近年来，以 RNA 5- 甲基胞嘧啶（ RNA-m 5 C ）为代表的表观遗传修饰在肿瘤免疫调控中的作用备受瞩目。然而，肿瘤细胞内在的 RNA-m 5 C 修饰究竟如何重塑 胰腺癌 免疫抑制微环境，其具体的分子机制仍待阐明。

近日，中山大学苏佳纯、黄旭东及周奇 共同通讯在 国际消化系统疾病期刊 Gut 发表了 题为 NSUN6 deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer via the KDM5A-CCL2- macrophage axis 的 研究 。 该研究揭示了 RNA-m 5 C 甲基转移酶 NSUN6 缺失通过下调组蛋白去甲基化酶 KDM5A ，表观遗传性激活趋化因子 CCL2 的转录，进而招募并极化促肿瘤巨噬细胞，最终削弱 CD8 + T 细胞的抗肿瘤免疫并导致 ICB 耐药 。

研究团队通过对多中心临床队列的分析发现， NSUN6 在 胰腺癌 组织中的表达显著低于癌旁组织，且其低表达与患者的短总生存期显著相关。多因素分析证实， NSUN6 是 胰腺癌 的独立预后保护因子 。 在功能层面，研究人员通过对比免疫缺陷鼠（ NOG ）和免疫健全鼠（ C57BL/6J ）的成瘤实验发现：在免疫缺陷环境下，敲低 NSUN6 仅轻微促进肿瘤生长；而在免疫健全环境或免疫重建后的模型中， NSUN6 缺失则显著加速肿瘤进展。这有力证明了 NSUN6 的抑瘤作用高度依赖宿主免疫系统 。 机制 研究显示 ， NSUN 6 缺陷通过一条清晰的分子轴驱动免疫抑制 ： N SUN6 缺失 导致其靶标 KDM5 A 表达 下调 ， KDM5A 作为组蛋白 H3K4me3 的去甲基化酶，其水平下降导致 CCL2 基因启动子区的激活性标记 H3K4me3 升高，从而激活了关键趋化因子 CCL2 的转录。升高的 CCL2 大量招募并极化促肿瘤巨噬细胞，在 TME 中形成免疫抑制屏障，严重削弱 CD8 + T 细胞的杀伤功能，最终导致 ICB 治疗耐药。 该研究 具有重要的临床转化意义： NSUN6 的 表达水平可作为预测 胰腺癌 患者 ICB 治疗响应性的潜在标志物；在 NSUN6 缺失 的胰腺癌模型中，联合使用 CCL2 中和抗体与 ICB 疗法可逆转免疫抑制微环境并产生显著的协同抗肿瘤效果 。

机制 模式图（图源自 Gut ）

总的来说， 该 研究 阐明了 NSUN6 介导的 RNA-m 5 C 修饰重塑 胰腺癌 免疫微环境的新机制， 并 为胰腺癌联合治疗提供了一种新的治疗策略，以提高 ICB 对 NSUN6 缺陷型胰腺癌的 疗效 。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/22/gutjnl-2025-336541

制版人：十一

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