AD的“下一个爆点”在哪里？2025年十大关键研究给出了这些线索！

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2025年AD十项关键研究拼出未来。

撰文丨医学界报道组

阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化进程中最棘手的神经退行性疾病之一，长期以来面临诊断滞后、治疗手段有限、安全性挑战等多重困境。2025年，该领域迎来了多项里程碑式进展。在此背景下，医学界特邀复旦大学附属华山医院郁金泰教授与崔梅教授，围绕2025年度AD领域十大关键研究、以及混合病理鉴别、生物制剂突破等核心议题，展开系统梳理与深度对话。

2025年度核心关键词：从研究成果到领域趋势的浓缩

郁金泰教授指出，2025年AD领域的进展，可凝练为十个具有代表性的关键词，其中，八个关键词集中体现了核心研究突破的方向，包括：血浆p-tau217、Donanemab、Trontinemab、同种异体间充质干细胞疗法、靶向Tau、大数据新药研发革命、中国实践（仑卡奈单抗真实世界研究）、ARIA安全性管理。

此外，还有两项体系性的关键进展：血液生物标志物（BBMs）指南的发布，首次在全球层面明确了血液检测作为分诊工具与病理鉴定手段的双重角色，为标准化诊断流程提供了关键依据；而仑卡奈单抗皮下注射的给药方式革新，通过每周500mg的治疗方式，在确保与静脉输注相当药物暴露水平的同时，显著提升了治疗的可及性、便利性与长期依从性。

2025年度TOP10研究：从临床数据到诊疗变革的实践突破

2025年AD领域的研究在诊断、药物、技术与预防等多个维度均取得了关键进展，其核心突破体现在以下十个研究中。郁金泰教授分别详细介绍了这十大研究。

研究一：中国实践——仑卡奈单抗的真实世界验证

由复旦大学附属华山医院牵头的首个仑卡奈单抗中国多中心真实世界研究[1]，纳入了全国7家医院共407例患者，平均随访5.6个月。结果显示，治疗6个月后，患者的生物标志物显著改善，认知功能保持稳定。在接受MRI复查的患者中，淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）发生率为12%，其中89.74%为无症状，58.97%的影像学表现为轻度。

在安全性方面，不良事件发生率低且可控。22%的患者出现输注相关症状，10%报告输液相关反应（IRRs），经对症处理后均能缓解。该研究为中国人群应用仑卡奈单抗提供了真实世界有效性和安全性数据，不仅填补了本土证据空白，也为临床制定个体化治疗方案提供了直接参考。

研究二：Donanemab改良滴定方案——实现疗效与安全的平衡

TRAILBLAZER-ALZ6 Ⅲb期临床试验[2]直接比较了Donanemab标准方案（700mg起始）与改良滴定方案（350/700/1050mg起始）的安全性和疗效。结果显示，改良方案将24周内ARIA-E（水肿型）发生幅度降低达40.5%，且严重程度显著减轻。同时，两种方案的Aβ清除效果无统计学差异，疗效相当。

研究三：Trontinemab——基于脑穿梭技术的双特异性抗体

Trontinemab是一种采用创新“脑穿梭（Brainshuttl）”技术的双特异性抗体。临床试验初步数据[3]显示其强大的病理清除能力。接受3.6mg/kg剂量治疗28周后，92%的患者达到Aβ-PET阴性标准（≤24 centiloids）。在探索性临床终点方面，包括CDR-SB、MMSE、CSF Aβ40/42等指标均显示出改善趋势，但尚未达到统计学显著性。该药物的核心价值在于其作用机制所带来的双重潜在优势：一方面大幅提升了药物在脑内的有效浓度，另一方面减少对血管壁的非特异性作用，从而从源头上降低ARIA的发生风险。

研究四：DIAD长期抗体治疗随访研究——病理清除与临床获益的落差

针对显性遗传性阿尔茨海默病（DIAD）人群的首项长期抗体治疗研究[4]公布了3年随访数据。该研究评估了高剂量Gantenerumab在此类预计中年发病的明确遗传人群中的效果。结果显示，长期治疗能显著清除大脑Aβ斑块，最高清除率达71%，并伴随部分下游生物标志物的有益变化。但这一显著的病理改善未能转化为具有统计学意义的临床认知功能延缓。在安全性方面，高达53%的参与者出现ARIA，这一高发生率限制了高剂量方案的临床应用。

研究五：靶向转铁蛋白受体的抗体递送策略——提升脑内暴露，降低ARIA风险

新一代ATVcisLALA抗体通过结构双重优化，在增强疗效与提升安全性方面取得关键突破。该抗体首先利用靶向转铁蛋白受体（TfR）的抗体传输载体（ATV）结构，显著提升穿越血脑屏障的效率，使脑内抗体浓度增加5~8倍；同时通过LALA突变（亮氨酸替换为丙氨酸），降低其免疫激活潜力，从而减少血管炎症反应[5]。动物实验[6]进一步证实，该抗体在有效清除Aβ沉积的同时，能显著降低ARIA发生风险。

研究六：血浆p-tau217揭示AD病理分布——早诊人群的精准定位

一项针对超1.1万名挪威社区老年人的大规模研究[7]，通过检测血浆p-tau217，首次明确了AD神经病理改变（ADNC）的社区流行率。数据显示，ADNC患病率随年龄呈现显著递增：在58~69岁人群中低于8%，而90岁以上人群则高达65.2%。在70岁及以上人群中，33.4%存在ADNC，其中10%为临床前AD，10.4%为前驱期AD，9.8%为AD痴呆。2025年5月，美国FDA正式批准了基于p-tau217/Aβ42比值的血液检测体外诊断工具[8]，其临床价值在于实现了病理早期无创筛查，为精准定位、早期干预人群提供了革命性工具。

研究七：抗癌药“跨界”AD——多靶点联合治疗的新可能

单细胞图谱技术揭示了AD患者大脑中存在的细胞类型异质性，包括抑制性神经元比例降低、细胞通讯失衡，提示治疗可能需要多靶点干预。为此，该研究通过药物重定位与电子病历分析筛选，预测来曲唑与伊立替康两种药物可以协同逆转神经元的异常基因表达[9]。在AD动物模型中，该联合治疗方案不仅显著改善了记忆功能衰退，还减轻了Aβ沉积、Tau病理及神经炎症水平[9]。

研究八：异体干细胞疗法Laromestrocel——脑萎缩的“减速阀”

一项Ⅱa期随机对照临床试验[10]首次评估了静脉输注异体间充质干细胞Laromestrocel在轻度AD患者中的有效性与安全性。结果显示，治疗39周后，与安慰剂组相比，高剂量组的全脑萎缩速度减缓48.4%，左侧海马体积萎缩速度降低61.9%；同时，该疗法表现出良好的安全性特征，未报告ARIA等严重不良事件，整体耐受性良好。该疗法被认为通过抗炎、免疫调节及神经保护等多重机制发挥作用，为AD治疗提供了一种全新的非药物干预路径。

研究九：内源性锂缺乏——AD早期的关键驱动因素

近期研究[11]发现，AD及轻度认知障碍（MCI）患者脑内锂水平显著降低，而Aβ斑块可螯合锂离子，导致其生物利用度进一步下降，从而加剧病理进程。动物实验证实，锂缺乏会直接加速Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化、神经炎症及认知衰退。而一种经过优化设计、不易被Aβ斑块捕获的新型锂盐——正清酸锂，在AD小鼠模型中表现出预防与逆转上述关键病理及记忆损伤的潜力。

研究十：带状疱疹疫苗——AD全病程的保护作用

基于威尔士地区带状疱疹疫苗接种政策中严格的出生日期分界，该研究[12]构建准实验设计，比较了生日相近（仅间隔一周）、基线特征相似但接种资格不同的两组人群。分析显示，在基线无认知障碍的个体中，接种疫苗可使9年内新发MCI的诊断率降低3.1%；而在已确诊痴呆的患者中，接种可使9年内痴呆相关死亡风险下降29.5%。此外，所有保护效应在女性群体中均更为显著。

尚待解决的问题：突破与争议并存的发展之路

郁金泰教授认为尽管2025年AD领域在多个方面取得显著进展，但仍存在诸多尚未解决的挑战，这些瓶颈也提示着未来研究的关键方向。

全球治疗格局不均

AD药物治疗不仅受临床证据和科学进展的影响，还与社会、文化、环境等多种因素密切相关。目前，各国在认知改善类药物和疾病修饰药物的批准及临床可及性方面仍存在显著差异[13]。如何推动AD治疗药物的全球公平分配，已成为公共卫生与政策制定中亟待协调的课题。

▌生物制剂的受益人群局限

当前以Aβ为核心的精准诊疗体系，其主要获益人群是相对年轻、病因单一的早期AD患者。然而，在真实临床场景中，多数患者年龄较高，常伴有多种共病与混合病理，其临床表现复杂且非典型，在现有诊疗趋势下面临被忽视或边缘化的风险。由于临床试验通常纳入高度同质化的受试人群，其结果外推至真实世界患者的能力有限。若严格遵循临床试验入组标准，仅约8%–15%的早期AD患者符合单抗治疗条件[14]。

研发管线的多元探索与持续挑战

2025年AD药物研发呈现鲜明的多元化特征[15]：在182项临床试验涉及138种药物中，33%直接靶向Aβ或Tau蛋白，其余大多聚焦于炎症、代谢、神经保护等更多样的病理机制。

然而该领域挑战同样存在：部分靶向Tau的药物在随机对照阶段未能达主要临床终点，仅在开放标签延伸阶段显示出减轻Tau负担的趋势[16]；此外，司美格鲁肽用于AD治疗的两项Ⅲ期研究均未达主要终点，未能延缓早期AD患者的认知与功能衰退[17]。这些结果提示，AD的病理机制可能比想象中复杂，单一靶点干预或直接跨界应用的成功路径仍需更深入的探索与验证。

圆桌讨论：混合病理的鉴别与年度突破性进展

在AD与血管性认知障碍（VCI）常常交织的临床现实中，如何精准鉴别并制定策略至关重要。针对混合性病理患者的临床鉴别要点，崔梅教授指出，新版VasCog-2-WSO指南及中国指南均强调了对“临床前/高危期VCI”概念的重视。鉴别的核心在于，不能仅凭影像学显示的血管损伤就诊断为血管性痴呆，必须评估其是否达到足以解释认知障碍的“阈值”。同时，应积极利用血浆p-tau217等生物标志物，明确AD病理的共存情况。因为“单纯”VCI患者预后相对良好，而AD与血管病理共存时，预后显著更差，且治疗与管理策略截然不同。

当被问及2025年疾病修饰治疗的重要进展时，郁金泰教授提及了Trontinemab的Ⅱ期临床数据。该研究之所以关键，在于其创新的“脑穿梭”技术有效解决了抗体药物穿越血脑屏障的核心瓶颈。数据显示，其在快速强效清除Aβ病理的同时，显著降低了ARIA相关副作用的发生率。这一突破为未来所有需要入脑治疗的生物制剂指明了全新的研发方向。

结语：

本次年度盘点不仅是对过去一年AD领域成就的梳理，更是对未来方向的眺望。从Aβ到Tau，从单靶点到多机制，从治疗到预防，AD诊疗正在多条战线同步推进。2025年的进展告诉我们，这是一场需要科学创新、临床智慧与人文关怀共同支撑的持久战，而每一步扎实的突破，都在为最终胜利积累着希望。

专家简介

郁金泰 教授

复旦大学附属华山医院

• 主任医师、博士生导师

• 复旦大学科学技术研究院副院长

• 复旦大学附属华山医院神经内科副主任

• 复旦大学附属华山医院神经内科认知障碍亚专科带头人

• 中华医学会神经病学分会神经心理和行为学组副组长

• 长期从事神经内科一线临床和科研工作，主要围绕认知障碍疾病的临床和基础进行系列研究工作，主持多项国家级研究项目，在Science,Cell,Lancet Neurology等本专业顶级期刊发表多篇学术论文。

专家简介

崔梅 教授

复旦大学附属华山医院

• 主任医师，博士研究生导师

• 上海市东方英才、上海市青年科技启明星、上海市医苑新星杰出医学人才

• 中华医学会神经病学分会脑血管病学组青年委员

• 中国医师学会阿尔茨海默病与认知障碍学组委员

• 中国卒中学会多组学分会副主任委员

• 中华中医药学会络病分会委员

• 中国微循环学会神经变性委员会委员

• 中国卒中学会脑小血管病分会委员

• 上海市青年科技启明星、上海市东方英才、上海市医苑新星杰出医学人才

• 近五年以第一作者或通讯作者在发表SCI论文50余篇

• 执笔撰写2024版《中国血管性认知障碍诊治指南》

• 承担科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目子课题、国自然面上项目4项。

参考文献：

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[3]Luka Kulic, Fabien Alcaraz, Gregory Klein, et al.Brainshuttle AD: new interim results of a randomized, placebo-controlled Phase Ib/IIaproof-of-concept study with trontinemab, a novel anti-amyloid monoclonal bispecific antibody for the treatment of Alzheimer’s disease. CTAD 2025.

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[13]European Dementia Monitor - Comparing and benchmarking national dementia policies and strategies. https://www.alzheimer-europe.org/resources/publications/european-dementia-monitor-comparing-and-benchmarking-national-dementia?language_content_entity=en (2023).

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[15]Cummings JL, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025;11(2):e70098. Published 2025 Jun 3.

[16]Saori Shimizu, et al. Results from the open-label extension periodof TOGETHER, a Phase II study evaluatingefficacy,safety and tolerability of bepranemabin prodromal-mild Alzheimer's disease. CTAD 2025.

[17]Jeffrey Cummings. TOPLINE RESULTS from Evoke and Evoke+: Two Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trials of Semaglutide in Participants with Early-Stage Symptomatic Alzheimer’s Disease. CTAD 2025.

责任编辑：老豆芽

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