癌细胞钻空子？中科院破解罕见突变致癌新机制

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肺癌是中国乃至全球发病率最高的恶性肿瘤之一。

在肺癌的致病因素中，表皮生长因子受体（EGFR）突变最为常见。

针对这类经典突变，医学界已经开发出多代靶向药物。

临床上总有一些“漏网之鱼”。

部分患者携带的是EGFR罕见突变。

这些突变不仅罕见，机制也成谜。

传统药物往往对它们束手无策。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的研究团队取得了一项重要突破。

他们发现了一种名为EGFR R252C的罕见突变。

研究团队不仅揭示了它独特的致癌机制，还找到了有效的治疗药物。

相关成果已发表在《自然-通讯》上。

这项研究的起因，源于一位特殊的患者。

这位患者同时患有肺癌和脑胶质瘤。

科研人员对患者的肿瘤样本进行了基因测序。

测序结果显示，患者体内存在EGFR R252C突变。

这是一个位于细胞外区域的突变。

第252位的精氨酸突变成了半胱氨酸。

这种突变在肿瘤中到底起什么作用？

研究人员展开了深入探索。

他们发现了一个奇怪的现象。

通常情况下，EGFR受体需要与配体结合。

结合后，两个受体分子会形成二聚体。

这就像两个人握手，激活了体内的信号。

随后，受体自身会发生磷酸化，从而启动下游信号通路。

但是，R252C突变完全不同。

它不需要配体来“牵线搭桥”。

突变产生的半胱氨酸，形成了一个二硫键。

这个二硫键像一把“分子锁”。

它直接将两个EGFR分子牢牢锁在一起。

这种异常的二聚化，让受体结构发生了改变。

更令人意外的是后续的操作。

突变后的EGFR几乎没有发生自磷酸化。

它绕过了经典的自磷酸化步骤。

它直接与下游的关键分子ERK1/2结合。

ERK1/2是控制细胞增殖的关键信号分子。

突变体直接磷酸化并激活了ERK1/2。

这就像跳过了前台，直接冲进CEO办公室下达指令。

这种“抄近道”的方式，疯狂促进肿瘤细胞增殖。

既然找到了“作恶”的分子机制，如何制服它？

研究人员进行了药物筛选。

他们测试了多种EGFR靶向药物。

结果发现，第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼表现突出。

阿法替尼能够有效抑制ERK1/2的活化。

它切断了这条被“劫持”的信号通路。

在动物实验中，阿法替尼显著抑制了肿瘤生长。

更令人欣慰的是临床个案的效果。

基于这项研究，医生给那位双原发癌患者使用了阿法替尼。

结果显示，患者的多发性肺癌和胶质瘤得到了控制。

无进展生存期得到了延长。

这为携带该突变的患者提供了直接可行的治疗方案。

回顾EGFR靶向治疗的历史，这是一部人类与癌症博弈的进化史。

2003年左右，第一代EGFR-TKI药物问世。

那是肺癌治疗史上的里程碑。

患者从此有了除化疗之外的更好选择。

随后，耐药性问题出现。

科学家又发现了T790M等耐药突变。

针对耐药突变的第三代药物随之诞生。

对于罕见突变，我们长期处于“盲人摸象”的状态。

由于病例少、样本缺乏，机制研究非常滞后。

医生在治疗时往往只能凭经验尝试。

效果不仅难以保证，还可能延误病情。

这项研究的重要性在于，它把一个罕见突变讲透了。

它告诉我们，癌细胞为了生存会进化出多么狡猾的手段。

传统的“阻断二聚化”思路，对这种突变可能无效。

因为它已经不需要常规的二聚化过程了。

理解了这一点，才能真正实现精准打击。

这标志着我们对EGFR信号通路的认知，从宏观走向了微观极致。

这项成果也折射出中国在肺癌研究领域的崛起。

中国拥有庞大的肺癌患者群体。

这意味着我们拥有世界上最丰富的临床样本资源。

这是做转化医学研究的天然优势。

过去，我们在新药研发上多是跟随。

现在，我们在原始机制发现上开始发力。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心此次的发现，就是明证。

我们不再仅仅验证国外的理论。

我们开始从中国患者的数据中，发现全新的科学问题。

除了EGFR，中国在KRAS、HER2等靶点的研究上也进展迅速。

国内多家科研机构和药企紧密合作。

从基础研究到临床试验，链条正在打通。

这使得中国在肺癌精准医疗赛道上，逐渐从并跑走向领跑。

这项关于R252C突变的研究，虽然只是一个小切面。

但它展示了中国科学家解决临床难题的能力。

未来，随着测序技术的普及和基础研究的深入。

我们将能识别更多罕见突变。

每一位癌症患者，都能找到属于自己的“解药”。

这不仅是科学家的愿景，也是正在发生的现实。