高流量吸入氢疗法通过调控Nrf2通路治疗ADHD的机制分析

ADHD患者存在Nrf2-KEAP1通路失调（表现为HO-1降低、KEAP1升高），导致氧化应激和神经炎症。分子氢能选择性清除毒性自由基，并通过氧化KEAP1等途径激活Nrf2通路，增强内源性抗氧化防御、抑制NF-κB/NLRP3炎症小体，从而改善线粒体功能并发挥神经保护作用。在可行性方面，现有成人安全性研究表明，2.4%氢气以15 L/min流量连续吸入72小时耐受性良好，短期吸入显示对生命体征、神经及肺功能无临床显著影响。对于药物不耐受儿童，传统ADHD药物不良反应率高，氢气疗法作为非药物、多靶点且无成瘾风险的替代方案，具有重要的治疗意义和临床前景。

ADHD病理生理学与氧化应激/Nrf2通路失调

注意力缺陷多动障碍（ADHD）的病理生理机制复杂，越来越多的证据表明，氧化应激失衡是其中的一个核心环节。这种失衡不仅表现为活性氧（ROS）的过度产生，更关键的是内源性抗氧化防御系统的功能失调，特别是核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路的异常。

1、ADHD中的氧化应激失衡

多项研究证实，ADHD患者体内存在明确的氧化-抗氧化系统失衡。这种失衡的特征是氧化损伤标志物的升高与关键抗氧化酶活性的降低并存。

氧化损伤标志物升高：

· 脂质过氧化：ADHD儿童和成人患者血清中的丙二醛（MDA）水平显著高于健康对照组，表明细胞膜脂质受到了氧化损伤。

· DNA损伤：部分研究发现ADHD儿童尿液中的DNA氧化损伤标志物8-羟基-2‘-脱氧鸟苷（8-OHdG）水平升高。

内源性抗氧化防御减弱：

· 抗氧化酶活性降低：研究显示，ADHD儿童血清中的关键抗氧化酶，如对氧磷酶1（PON1）、芳香酯酶（ARE）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性显著降低。总抗氧化能力（TAC）也呈现下降趋势。

· 谷胱甘肽系统异常：有研究发现ADHD儿童血清中的谷胱甘肽（GSH）水平降低，尽管另一项研究报道了总硫醇水平升高的矛盾结果，这提示氧化还原稳态的调节可能更为复杂。

这种氧化应激状态与大脑的高代谢需求和丰富的多不饱和脂肪酸使其极易受到氧化损伤的特性相符。此外，ADHD核心的儿茶酚胺类神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素）本身容易发生自氧化，产生额外的ROS，这可能进一步加剧了病理过程中的氧化损伤。

2、Nrf2-KEAP1通路在ADHD中的特异性失调

Nrf2是细胞抗氧化防御的“主调节因子”，其活性受KEAP1蛋白的负向调控。这条通路的完整性对于抵抗氧化应激至关重要。近期一项针对ADHD儿童的临床研究首次提供了该通路在血清学水平上失调的直接证据。

具体研究发现： 该研究比较了41名ADHD儿童与34名健康对照儿童的血清标志物，结果如下：

生物学与临床意义：

（1）KEAP1水平升高：表明Nrf2的抑制增强。KEAP1作为“分子开关”，其升高会阻碍Nrf2从细胞质复合物中解离，从而限制其向细胞核的转运和下游抗氧化基因的激活。

（2）HO-1水平降低：HO-1是Nrf2通路下游一个至关重要的抗氧化酶和细胞保护蛋白。其水平降低直接反映了ADHD儿童体内通过Nrf2-HO-1轴发挥的抗氧化防御能力不足。

（3）NRF2水平无变化：总NRF2蛋白量未变，但功能活性很可能因KEAP1的过度结合而被抑制。这解释了为何在氧化应激环境下，ADHD儿童的抗氧化反应无法被有效启动。

这种“高KEAP1、低HO-1”的失调模式具有重要的临床相关性。它意味着ADHD儿童的大脑长期处于抗氧化防御不足的状态，无法有效清除过量的ROS或应对环境毒素等应激源。由于儿童大脑正处于快速发育和突触重塑的关键期，这种持续的氧化损伤可能对神经结构和功能产生深远影响，并可能与ADHD的症状持续和认知功能损害相关。

3、现有研究的局限性与未来方向

尽管上述发现揭示了氧化应激和Nrf2通路失调在ADHD中的重要作用，但当前研究仍存在一些局限性：

（1）研究间的异质性：不同研究关于某些氧化应激标志物（如MDA、8-OHdG）的结论并不完全一致，可能与研究设计、样本特征和检测方法有关。

（2）机制关联有待深入：目前的研究多集中于现象描述，对于氧化应激/Nrf2失调如何具体影响ADHD相关的神经回路（如前额叶-纹状体环路）、神经递质代谢（如多巴胺信号）和突触可塑性的分子机制，仍需更深入的探索。

（3）未来的研究应致力于：

· 开展大规模、多中心的纵向队列研究，明确氧化应激标志物在ADHD自然病程中的变化轨迹。

· 利用动物模型和细胞实验，深入剖析Nrf2通路失调在ADHD样行为及神经生物学改变中的因果作用。

· 探索以Nrf2通路为靶点的干预措施（如分子氢疗法）在ADHD，特别是对传统药物不耐受患者中的疗效、安全性及作用机制，为开发新的治疗策略提供依据。

分子氢治疗ADHD的作用机制

分子氢（H2）作为一种新兴的治疗性气体分子，在ADHD治疗中展现出独特的神经保护潜力。其作用机制主要围绕激活Nrf2通路展开，通过选择性抗氧化、调节内源性防御系统及抑制炎症信号等多层次协同效应，干预ADHD相关的氧化应激与神经炎症核心病理过程。

1、分子氢的选择性抗氧化与Nrf2通路激活

分子氢的抗氧化作用具有显著的选择性。它能够特异性地中和毒性最强的自由基，如羟基自由基（•OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO-），而不会影响参与正常生理信号传导的其他活性氧物种（如超氧阴离子、一氧化氮）。这种选择性确保了在清除有害氧化物质的同时，不干扰细胞正常的生理功能。在ADHD的病理生理环境中，氧化应激被认为是重要的致病因素之一3。分子氢不仅直接清除毒性自由基，更重要的是能激活内源性的抗氧化防御系统，其核心在于激活Nrf2（核因子E2相关因子2）通路。

Nrf2通路的激活机制涉及多个间接步骤。研究表明，分子氢的靶分子可能是与羟自由基结合的氧化铁卟啉（PrP-Fe(III)-OH，即血红素）9。H2与PrP-Fe(III)-OH反应，生成PrP-Fe(III)-H和水。形成的PrPFe(III)-H结构具有作为亲电体的潜力，可以氧化Keap1（Kelch样ECH相关蛋白1）的关键半胱氨酸残基。Keap1通常与Nrf2结合，使其在细胞质中保持非活性状态。当Keap1被氧化后，Nrf2得以释放并转运至细胞核，进而结合到抗氧化反应元件（ARE）上，启动一系列细胞保护基因的转录。这些基因编码多种抗氧化酶，如血红素氧合酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等，从而系统性增强细胞的抗氧化能力。

这一过程体现了一种“激素样效应”：原始的强氧化性羟自由基被H2和卟啉系统“驯化”后，产生的适度氧化应激恰好足以激活Nrf2，从而引发有益的适应性反应（即增强抗氧化防御），而非造成广泛的细胞损伤。

2、通过三重协同机制发挥神经保护作用

分子氢在神经保护中并非依赖单一机制，而是通过Nrf2依赖性氧化还原调节、蛋白质相互作用和炎症信号阻断这三重机制协同作用，这在帕金森病等神经退行性疾病模型中已得到阐述。这一多靶点策略对于ADHD这类复杂神经精神障碍的治疗具有重要借鉴意义。

（1）Nrf2依赖性氧化还原调节：这是基础机制。如上所述，分子氢通过激活Nrf2/ARE通路，上调HO-1、SOD、CAT、GPX等内源性抗氧化酶的表达，从而在细胞和线粒体水平增强抗氧化保护。此外，它还能抑制NADPH氧化酶的活性，从而减少活性氧的生成。

（2）蛋白质相互作用：分子氢激活的Nrf2可以直接与NF-κB p65亚基结合，干扰其与促炎基因启动子的DNA结合能力，从而在蛋白质相互作用层面抑制NF-κB信号通路。同时，分子氢能够调节免疫细胞极化，例如在脓毒症模型中，通过调节mTOR-自噬依赖性通路，促进巨噬细胞/小胶质细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转化。

（3）炎症信号阻断：分子氢能有效抑制NLRP3炎症小体的激活。在缺氧缺血性脑病模型中，吸入氢气通过激活Nrf2介导的途径，抑制NLRP3和NF-κB通路，从而减少促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的释放，并增加抗炎因子（如IL-10）的水平，最终发挥神经保护作用10。这种对关键炎症通路的抑制，对于缓解ADHD中可能存在的神经炎症至关重要。

3、针对ADHD病理环境中的Nrf2通路异常

临床研究为分子氢干预ADHD提供了直接依据。一项针对ADHD儿童的临床研究发现，其血清中由Nrf2调控的抗氧化酶HO-1水平显著降低，而Nrf2的抑制蛋白KEAP1水平显著升高。这明确提示ADHD患者体内存在Nrf2-KEAP1通路的功能失衡，导致内源性抗氧化防御系统减弱。

分子氢的干预策略正是针对这一病理异常。它通过上述机制激活Nrf2，诱导HO-1等保护性蛋白的表达，同时可能调节KEAP1的活性，从而重建氧化还原稳态，减轻氧化应激对神经元的损伤。

4、高流量吸入的药代动力学与安全性考量

采用高流量（如6000-9000毫升/分钟）吸入分子氢，具有快速达到并维持有效治疗浓度的药代动力学优势，这对于需要稳定干预的ADHD治疗具有重要意义。在安全性方面，现有临床数据提供了支持。一项针对健康成年人的研究表明，以15升/分钟的流速连续吸入2.4%的氢气（在空气中）长达72小时，未出现具有临床意义的副作用，生命体征、肺功能、神经学检查和血清学指标均无显著异常改变。

这些数据为探索分子氢吸入治疗在ADHD儿童，特别是药物不耐受儿童中的应用，奠定了初步的安全性基础。综上所述，分子氢治疗ADHD的作用机制是一个以激活Nrf2通路为核心、多靶点协同的网络。它通过选择性抗氧化、增强内源性防御、抑制神经炎症等多重途径，针对性干预ADHD的氧化应激病理环节。其优异的安全性和组织渗透性，使其成为ADHD，尤其是药物不耐受儿童群体，一种极具潜力的辅助或替代治疗选择。未来的研究需在ADHD特定模型中进一步验证其疗效，并优化给药方案以推动临床转化。

高流量吸入氢疗法的技术参数与可行性

1、 现有高流量氢气吸入技术参数分析

根据现有临床研究，一种已建立并经过安全性验证的高流量吸入氢疗法方案是：通过高流量鼻导管（HFNC）持续吸入浓度为 2.4% 的氢气（以医用空气为载体，含21%氧气，余为氮气），流量设定为15 L/min（即15000 ml/min），最长可持续 72 小时。这一方案在针对健康成人的研究中显示出良好的耐受性，未报告临床意义上的不良事件，生命体征、肺功能、神经系统检查及系列血清学指标均未出现显著变化。

该方案的技术实现依赖于标准化的医疗设备：气体由符合良好生产规范（GMP）的供应商预混和认证，通过医用空气流量计调节，并使用带有加热湿化功能的高流量鼻导管系统进行输送。这为临床实施提供了明确且可复制的技术基准。

2、技术考量

儿科治疗时，其可行性需基于对现有高流量安全数据的合理外推和针对性评估。主要技术考量与挑战包括：

（1）浓度稳定性：维持氢气与载体气体混合比例的精确性和稳定性，需要设备具备更精细的流量控制能力。

（2）儿科适配性：儿童，尤其是低龄儿童，其鼻腔解剖结构、潮气量和呼吸率与成人差异显著。直接套用成人设备参数可能不适用，需要专门设计的、尺寸合适的鼻导管接口，并根据体重或体表面积调整流量。

3、儿科患者给药可行性与依从性评估

影响因素包括：

· 设备舒适度：导管的材质、尺寸、湿化温度以及佩戴的紧绷感直接影响儿童的耐受度。

· 治疗时长与模式：相较于住院环境下长达数日的连续吸入，每日定时、较短时间（如1-2小时）的治疗模式在家庭环境中可能更具可行性和可接受性。

· 行为与心理因素：儿童可能对佩戴鼻导管产生恐惧或抗拒，尤其是年龄较小的患儿。

相应的提升策略可包括：

· 开发外观友好、材质柔软的儿科专用鼻导管。

· 将治疗过程游戏化，或结合其他放松活动（如听故事、看视频）以提高配合度。

· 加强对家长的宣教，使其理解治疗意义并能协助管理孩子的治疗过程。

4、针对ADHD治疗的技术参数优化思路

基于分子氢的生物学机制和ADHD的病理特点（如氧化应激和神经炎症），未来研究在确定治疗参数时可考虑以下优化方向：

分层与个体化策略：

（1）急性期/强化期：探索使用相对较高的浓度配合高流量（如6-9 L/min），每日进行1-2次，每次持续1-2小时的方案。其理论依据是短时间内达到较高的组织浓度以激活Nrf2等内源性保护通路。

（2）维持期/长期管理：为获得持续的神经保护作用并提高长期依从性，可每日间歇性吸入方案，例如在家庭作业或学习时段使用。

（3）按需干预：根据症状的昼夜波动或特定任务需求（如重要考试前）灵活调整给药时机和时长。

监测与评估体系：

为确保治疗的有效性和安全性，需要建立多维度的监测体系：

· 疗效指标：标准化ADHD评定量表（如SNAP-IV）、持续注意力测试、执行功能评估

· 机制相关生物标志物：氧化应激标志物（如丙二醛MDA、8-羟基脱氧鸟苷8-OHdG3）、炎症因子（如IL-6、TNF-α3），以及潜在的血浆或呼气中氢气浓度的药代动力学监测。

· 安全性监测：常规生命体征、儿童肺功能（如可行）、神经系统简要检查，以及长期发育随访。

· 治疗前严格筛查：明确排除标准，如活动性呼吸道感染、严重鼻腔畸形等。

· 治疗中实时监护：尤其在初始治疗阶段，监测呼吸频率、血氧饱和度及患儿主观感受。

· 制定应急预案：针对可能出现的设备相关不适或罕见的过敏反应（虽未报道）制定处理流程。

· 建立登记与随访制度：系统收集接受治疗的ADHD儿童的长期疗效和安全性数据

6、技术实施路径展望

未来的技术实施路径应聚焦于：

（1）设备研发与标准化：开发并认证适合不同年龄段儿童的专用氢气吸入设备，制定相应的技术标准和操作规范。

· 在ADHD儿童中探索不同浓度-流量组合的安全性、耐受性和初步药代动力学。

· 确定可能有效的剂量范围，并评估对核心症状和生物标志物的影响。

· 通过大规模随机对照试验进一步验证疗效和安全性。

（2）多学科协作：整合儿科神经病学、呼吸治疗、心理学和生物工程等多领域专家，共同优化治疗方案。

通过严谨的临床研究和完善的技术准备，高流量吸入氢疗法有望为药物不耐受的ADHD儿童提供一种新的、以调节氧化还原和炎症稳态为机制的潜在治疗选择。

氢疗法对药物不耐受儿童的治疗意义与临床前景

1、传统药物治疗的局限性及药物不耐受现状

ADHD的传统药物治疗主要依赖中枢神经系统兴奋剂（如哌甲酯）和非兴奋剂类药物，但这些药物常伴随显著的副作用，导致部分患儿出现药物不耐受。一项针对71名ADHD儿童的临床研究显示，在接受哌甲酯治疗的患儿中，100%至少出现一种不良反应，其中最常见的包括食欲减退（74.3%）、易怒（57.1%）和失眠（47.2%）。这些不良反应虽然大多被归类为轻度，但其高发生率凸显了传统药物治疗的耐受性问题。学龄前儿童对药物的耐受性更差，尤其容易出现情绪不稳定和易怒等副作用。药物不耐受不仅影响治疗的依从性，也可能导致患儿生活质量下降，这促使临床寻求安全有效的非药物替代方案。

2、 ADHD中的氧化应激与Nrf2通路异常

越来越多的证据表明，氧化应激在ADHD的病理生理机制中扮演着核心角色。一项针对ADHD儿童的临床研究直接检测了内源性抗氧化防御系统的关键通路—Nrf2-KEAP1通路，发现了明确的失衡。该研究比较了41名ADHD患儿与34名健康对照儿童的血清指标，结果如下：

进一步分析发现，血清KEAP1水平与ADHD症状的严重程度呈正相关，包括注意力不集中、多动以及症状总评分。这一发现为通过干预Nrf2通路来治疗ADHD提供了直接的临床依据和理论靶点。氧化应激与ADHD的关联是多方面的，包括系统性氧化标志物升高、关键抗氧化酶活性降低、线粒体功能障碍以及随之而来的神经炎症反应增强。

3、氢气疗法的作用机制与Nrf2通路调控

分子氢（H2）作为一种具有高生物安全性的治疗性气体，其神经保护作用的核心机制之一正是激活Nrf2通路。这一过程通过多重协同方式实现：

（1）选择性抗氧化与Nrf2激活的启动 与其他抗氧化剂不同，H2能特异性清除毒性最强的羟基自由基（•OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO-），而对参与生理信号传导的活性氧影响甚微。这种选择性清除为后续通路激活创造了条件。有研究提出，H2可能与氧化铁卟啉相互作用，间接产生适度的、可控的氧化信号，从而激活Keap1-Nrf2系统，这是一种类似“毒物兴奋效应”的机制。

（2）三重协同机制 在帕金森病等神经疾病模型中的研究揭示了H2通过Nrf2通路发挥作用的协同机制，这一框架同样适用于理解其对ADHD的潜在益处：

· Nrf2依赖性氧化还原调节：H2直接清除有毒自由基，并上调Nrf2的活性，促进超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等内源性抗氧化酶的表达。

· 蛋白质相互作用：H2诱导的Nrf2可以直接与关键的促炎转录因子NF-κB的p65亚基结合，抑制其与DNA的结合能力，从而在转录水平阻断炎症反应。

· 炎症信号阻断：通过激活Nrf2及抑制NF-κB，H2能进一步抑制NLRP3炎性小体的激活，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子的释放，实现抗氧化-抗炎的协同效应8 7。

（3）对ADHD相关病理的针对性 上述机制恰好针对ADHD中已观察到的病理改变：通过Nrf2通路增强抗氧化防御，对抗升高的氧化应激；通过抑制NF-κB/NLRP3减轻神经炎症；同时，H2还能改善线粒体功能，增加ATP生成，这可能有助于改善与能量代谢相关的注意力和行为问题。

4、氢气疗法在药物不耐受ADHD儿童中的临床价值

对于因副作用而无法耐受传统药物的ADHD儿童，氢气疗法展现出独特的潜在价值：作为非药物替代方案的优势

（1）机制驱动：直接针对ADHD病理生理中日益受重视的氧化应激和神经炎症环节，而非仅仅调节神经递质平衡。

（2）高安全性：现有毒理学研究和临床数据均表明，氢气具有极高的生物安全性，即使在较高浓度下也未发现毒性反应，这为不耐受传统药物的患儿提供了可能的新选择。

（3）多靶点潜力：同时调节氧化还原平衡、炎症反应和细胞能量代谢，可能从多途径改善ADHD的核心症状及部分共病问题。

（4）无依赖风险：不存在成瘾性或滥用潜力，消除了长期用药的一个主要顾虑。

改善核心症状的潜在途径

· 注意力改善：通过减轻氧化应激对前额叶皮层神经元和突触功能的损伤，可能改善执行功能和工作记忆。

· 行为调节：通过调节纹状体等多巴胺能脑区的氧化还原状态和炎症环境，可能有助于减少多动和冲动行为。

· 情绪稳定：通过抑制NF-κB等促炎通路，可能间接改善常伴随ADHD的情绪易波动问题。

未来研究方向

鉴于ADHD病因的高度复杂性，未来研究应聚焦于发展多维度、个体化的联合治疗策略。一方面，可探索氢气吸入作为辅助手段与现有药物疗法（如精神兴奋剂哌甲酯或非兴奋剂阿托西汀）的协同效应，评估其是否在增强核心症状控制的同时，通过抗氧化机制减轻药物相关的氧化应激等副作用；另一方面，应系统研究氢气疗法与行为干预、营养调整（如富含抗氧化营养素的膳食）相结合的综合干预模式，以期实现疗效叠加与整体健康促进。为确保该疗法在儿童群体中长期应用的安全性与有效性，亟需建立完善的监测与评估体系：包括开展为期数年的前瞻性队列研究，全面追踪氢气治疗对ADHD儿童症状轨迹、认知功能、生长发育及神经系统健康的远期影响；同时，构建标准化、主动式的不良反应监测流程，并基于高质量长期数据，深入分析不同ADHD亚群中氢气治疗的风险-效益比，为临床决策提供循证依据。

参考文献

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6、 Low HO-1 and high KEAP1 serum levels in children with attention deficit hyperactivity disorder : the first clinical study

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8、 Molecular Hydrogen Therapy: Mechanisms, Delivery Methods, Preventive, and Therapeutic Application

9、 Molecular hydrogen may activate the transcription factor Nrf2 to alleviate oxidative stress through the hydrogen-targeted porphyrin

10、 Hydrogen Attenuated Inflammation Response and Oxidative in Hypoxic Ischemic Encephalopathy via Nrf2 Mediated the Inhibition of NLRP3 and NF-κB

11、 Safety of Prolonged Inhalation of Hydrogen Gas in Air in Healthy Adults

12、 Hydrogen's Feasibility and Safety as a Therapy in ECPR (HydrogenFAST)

13、 Neuroprotective Effects of Molecular Hydrogen: A Critical Review

14、 Hydrogen inhalation promotes recovery of a patient in persistent vegetative state from intracerebral hemorrhage: A case report and literature review

15、 Adverse reactions of Methylphenidate in children with attention deficit-hyperactivity disorder Report from a referral center

16、 ADHD in children and youth: Part 2—Treatment

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