老当益壮！Hallmarks of cancer，第四版！

如果是做肿瘤免疫研究的小伙伴，《癌生物学》一定不要错过！这本书内容系统而全面，其中还有大量精美图片，在结构和逻辑上也是逐层深入，既适合科研入门，又适合课题深度挖掘，灵活的版式设计使得《癌生物学》更具吸引力。英文原版已更新到第三版。除了《癌生物学》，Hallmarks of Cancer系列综述都值得细看！

2000年，Douglas Hanahan教授和Robert A. Weinberg教授共同在Cell杂志发表第一版The Hallmarks of Cancer。文章发表后，立刻成为领域内经典综述。十年后的2011年，两位教授对肿瘤标志性事件进行了更新和拓展，撰写了第二版，Hallmarks of cancer: the next generation。2022年，Hallmarks of Cancer第三版正式发表，题目为Hallmarks of Cancer：New Dimensions。作者只有Hanahan教授（1951~），而当时Robert A. Weinberg教授（1942~）已经八十多岁了。

说起来不知道什么原因，Hallmarks of Cancer前两版都发表在Cell期刊，而第三版发表在Cancer Discovery期刊。2022年后，70多岁的Hanahan教授可谓老当益壮，硕果累累。我们仅列出其中具有领域内里程碑意义的两篇综述。

2023年，在Cancer Cell发表题为cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment的经典综述，为神经肿瘤研究指明新方向。

2024年，在Cell杂志发表题为Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease的观点性文章（Perspective），从6大特征到14种表型，全面揭示肿瘤多样性与异质性的神秘面纱，正式把肿瘤看作一种全身性疾病。

2026年1月，Hanahan教授单独执笔在Cell期刊发表题为Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond的综述论文。这不仅是对Douglas Hanahan教授自2000年以来开创性工作的集大成总结，更是理解肿瘤这一全身性疾病本质的深刻跃迁。其核心要点可以概括为三个方面。

回溯2000年，Hanahan与Weinberg首次提出六大核心标志（如持续增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡等），为理解肿瘤提供一个简洁有力的框架。2011年，他们又增加了基因组不稳定性和炎症两大“赋能特征”，以及代谢重编程和免疫逃逸两大“新兴标志”。

而2026年这篇综述，彻底打破“列表式”的思维定式。它不再将这些标志视为孤立的特征，而是将其整合为一个高度互联、动态交互的复杂适应系统。肿瘤的进展不再是简单地点亮一个个标志，而是整个系统在网络层面的协同演化。例如，肿瘤微环境中的神经元活动，不仅直接驱动胶质瘤生长，还能重塑免疫微环境，影响血管生成，形成一个跨系统的恶性循环。这完美诠释了肿瘤作为全身性疾病的深刻内涵。

这篇综述另一重大贡献是正式将解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）提升为核心标志之一。除了基因组改变和表观重塑等以外，肠道乃至瘤内微生物组被证实能深刻影响免疫治疗效果、化疗敏感性，甚至改变关键抑癌基因（如p53）的功能。这种可塑性是肿瘤异质性、耐药性和转移的根本驱动力。

早期的标志理论主要聚焦于肿瘤细胞本身。而2026年的综述则将焦点极大地扩展到了肿瘤生态系统。它强调，肿瘤的每一个标志都离不开微环境中其他组分的支持。肿瘤神经科学（Cancer neuroscience）已受到越来越过关注。感觉神经元、自主神经乃至中枢神经都能通过释放神经递质、形成伪突触等方式，直接调控肿瘤细胞行为。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等不再是被动的旁观者，而是主动参与构建促瘤微环境、介导免疫抑制的关键角色。

Douglas Hanahan Tumor immunology, Tumor microenvironment

因此，未来的肿瘤标志物研究，绝不是只盯着肿瘤。而是由神经、免疫、微生物以及基质细胞共同编织的整个肿瘤微环境。这篇综述指明了未来肿瘤研究和临床实践的方向。我们必须发展系统生物学思维，利用多组学技术等，绘制出每位患者独特的肿瘤生态系统图谱。只有这样，我们才能真正实现肿瘤的精准治疗。