FSHW | 来自健康孕妇肠道的罗伊氏黏液乳杆菌具有预防小鼠妊娠期糖尿病的作用

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Introduction

妊娠期糖尿病（Gestational diabetes, GDM）是指妊娠期发病或首次发现的任何程度的葡萄糖耐受不良，典型表现为胰岛素抵抗和糖耐量受损。GDM在中国的患病率为14.8%，由于其与羊水过多、剖宫产率增加、先兆子痫、肩难产和巨大儿等胎儿和母体的不良结局相关，造成了重大的健康负担。目前的GDM治疗包括胰岛素注射、二甲双胍和格列本脲，但胰岛素治疗需要患者的依从性，二甲双胍和格列本脲可以穿过胎盘。GDM的预防主要侧重于生活方式干预，如饮食调整和体育锻炼。然而，在人群水平上，这些干预措施的依从性仍然很低。因此，开发孕妇可接受的食品预防策略是必要的，包括使用益生菌。

青岛大学营养与健康研究院齐策教授等前期开展的人群调查研究显示，GDM孕妇血浆脂多糖升高，伴有肠道分泌性免疫球蛋白A(SIgA)包裹菌群紊乱，SIgA包裹的罗伊氏黏液乳杆菌（L. reuteri）耗竭。他们团队从健康孕早期孕妇肠道分离到一株SIgA包裹的L. reuteri QS01。在体外研究中，将QS01补充进GDM孕妇肠道菌群静态发酵体系，可显著降低菌群释放游离脂多糖。本研究旨在探讨QS01预防小鼠GDM的作用。

Results and Discussion

作者采用了低蛋白饲料诱导小鼠自发妊娠糖尿病模型，动物分为5 组：①健康对照组（正常饲料饲喂的F1代雌鼠，CON）；②GDM对照组（F0代低蛋白饲料饲喂产生的F1代雌鼠，GDM）；③二甲双胍处理GDM组（药物对照，MET）；④L. rhamnosus HN001处理GDM组（阳性菌对照，HN001）；⑤L. reuteri QS01处理GDM组（QS01）（图1）。小鼠妊娠后进行灌胃处理，持续整个妊娠期直至口服葡萄糖耐量实验结束。结果显示，与CON组相比，GDM组小鼠空腹血糖、血浆C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素6、脂多糖、连蛋白等水平显著升高（P < 0.05）。与GDM组相比，QS01组小鼠空腹血糖、血浆白介素6、LPS和连蛋白水平显著降低（P < 0.05）。

图1 自发GMD模型和分组

在小鼠在孕18天进行口服葡萄糖耐量试验。在灌胃葡萄糖溶液后的15 min和30 min，CON组与3 个干预组的血糖值均显著低于GDM组（P < 0.01）。CON组及3 个干预组血糖曲线下面积、空腹血糖、胰岛素抵抗指数明显均显著低于GDM组（P < 0.01）。CON（P < 0.001）、MET（P< 0.01）及QS01（P < 0.05）组β细胞质量显著高于GDM组（图2）。

QS01组和HN001组白细胞介素-6水平显著低于GDM组（P < 0.05），MET组（P < 0.05）和QS01组（P < 0.01）脂多糖结合蛋白水平显著低于GDM组，3 个干预组脂多糖水平显著低于GDM组，其中QS01组脂多糖水平最低（P < 0.01），MET组和QS01组连蛋白水平显著低于GDM组（P < 0.01）（图3）。说明补充QS01可强化肠黏膜屏障，抑制血浆炎症因子的升高。

A．体质量；B.体增质量；C.口服葡萄糖耐量血糖曲线；D血糖曲线下面积；E.空腹血糖；F. 空腹血浆胰岛素；G.胰岛素抵抗指数；H.空腹胰高血糖素；I. 胰腺免疫荧光；J.β细胞质量；K.胰腺胰岛素荧光强度。

图2 罗伊氏黏液乳杆菌QS01对预防小鼠GDM的效果

A.血浆肿瘤坏死因子α；B. 血浆白介素6；C.血浆超敏C反应蛋白；D.血浆脂多糖结合蛋白；E.血浆脂多糖；F.血浆连蛋白。

图3 罗伊氏黏液乳杆菌QS01对GDM小鼠慢性炎症和肠黏膜屏障损伤的改善作用

图4 罗伊氏黏液乳杆菌QS01对GDM小鼠盲肠菌群β-多样性的影响

加权UniFrac的PCoA表明，二甲双胍和L. reuteri QS01的干预使得菌群的构成与GDM组相比产生显著的结构变化（P < 0.01）。CON、MET和QS01组Firmicutes/Bacteroidetes比值显著低于GDM组（P < 0.05）。在属水平上，CON（4.35%）、MET（9.70%）和QS01（10.50%）组Desulfovibrio相对丰度显著低于GDM组（30.13%，P < 0.05）（图4）。

非靶代谢组分析显示，GDM小鼠血浆L-Palmitoylcarnitine、Cholesteryl acetate和Tetracosanoic acid含量显著高于CON组，N-Acetylputrescine、N-Acetylglutamic acid、Uridine和Tryptamine含量显著低于CON组，QS01处理组这7 种代谢物的改变被显著逆转。

Conclusion

SIgA包裹的L. reuteri QS01可改善小鼠GDM，机制可能涉及：降低血清炎症因子水平、改善肠道黏膜屏障损伤、调节肠道菌群紊乱以及血液与肠道色氨酸代谢等。

第一作者简介

齐策，女，青岛大学营养与健康研究院特聘教授，硕士生导师，中国营养学会营养转化医学分会委员。近年来主要从事肠道菌群与健康研究，致力于人源益生菌靶向分离、功能评价和人群转化应用。主持企业委托项目累计经费300余万，在Molecular Nutrition Food Research和Food and Function等权威期刊发表学术论文30余篇，获得发明专利12 项和转件著作权各1 项，指导研究生获得全国互联网+创新创业大赛竞赛获得银奖1 项。

通信作者简介

孙进，博士，青岛大学营养与健康研究院特聘教授，中国营养学会益生菌与益生素分会委员，Imeta和Hlife期刊青年编委。主要从事靶向肠道菌群食品的开发和评价研究。曾主持国家自然基金（青年基金）、十二五支撑计划子课题和国家高技术研究发展计划（863计划）专题课题一项，主持企业委托项目累计经费400余万。在Molecular Nutrition Food Research和Food and Function等权威期刊发表学术论文80余篇，获得发明专利12项和转件著作权各1 项。

The protective effect of Limosilactobacillus reuteri against gestational diabetes mellitus through restoring intestinal microbiota homeostasis and attenuating inflammation in mice

Ce Qia,1, Haowen Zhanga,1, Zhenli Liub, Xiaolin Liub, Lintao Zhangc, Liangliang Youd, Jin Suna,*

a Institute of Nutrition and Health, Qingdao University, Qingdao 266023, China

b Taian Maternal and Child Health Hospital, Tai’an 271025, China

c Jiaozhou Maternity and Child Health and Family Planning Service Center, Qingdao 266308, China

d Qingdao Newhope Qinpai Dairy Co., Ltd., Qingdao 266399, China

1Ce Qi and Haowen Zhang contributed equally in this study.

*Corresponding authors.

Abstract

Limosilactobacillus reuteri QS01 is potential probiotic isolated from the intestinal microbiota of healthy women in early pregnancy. In the current study, we examined whether QS01 can prevent gestational diabetes mellitus (GDM) in an enhanced mouse model of the condition. Female C57BL/6J mouse offspring (F1 generation) born to dams fed a control (CON) or low-protein diet (GDM group) during gestation and lactation were used. Pregnant F1 mice fed a standard diet were randomly assigned to 5 groups: CON, GDM, and GDM mice treated with metformin, QS01 or Lacticaseibacillus rhamnosus HN001. An oral glucose tolerance test was performed before sacrifice at gestational day 17. Glucose tolerance was significantly ameliorated by all 3 treatments. QS01 supplementation fortified the intestinal mucosal barrier and inhibited the escalation of plasma inflammatory cytokines. QS01 treatment altered the cecal microbiota composition and function. Plasma and cecal metabolite profiles were modulated by QS01, prominently demonstrating significant upregulation of indole lactate and L-tryptophan in plasma and 5-hydroxy-tryptophan in the cecum, positively correlated with gut Lactobacillus abundance. In summary, QS01 plays a role in preventing GDM by remodeling the intestinal microbiota, reinforcing the intestinal mucosal barrier and alleviating chronic inflammation.

Reference:

QI C, ZHANG H W, LIU Z L, et al. The protective effect of Limosilactobacillus reuteri against gestational diabetes mellitus through restoring intestinal microbiota homeostasis and attenuating inflammation in mice[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250112. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250112.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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