Cell Rep丨刘聪/李丹/迈威生物开发靶向帕金森病α-syn病理聚集体的单克隆抗体

帕金森病（ Parkinson's disease, PD ）是全球第一大运动障碍性神经退行性疾病，主要病理特征为神经元内含有 α- 突触核蛋白（ α-synuclein, α-syn ）淀粉样纤维聚集体的路易小体 / 路易神经突形成，并伴有神经炎症反应。目前 ， PD 的治疗主要依赖多巴胺递送和深部脑刺激等方法，虽能缓解运动症状并改善 患者 生活质量，但无法减缓疾病进程。近年来，靶向病理性 α-syn 聚集体的单克隆抗体治疗 ， 作为一种潜在的疾病修饰策略 ， 因其 强亲和力和 高特异性 ， 受到广泛关注【1-3】。 病理性 α-syn 聚集体可与神经元和小胶质细胞膜上的受体结合，介导其细胞间传播，诱发神经炎症并干扰自噬过程，从而加重神经损伤。近年来，刘聪与李丹课题组合作聚焦于 α-syn 与受体蛋白的相互作用，鉴定并表征识别 α-syn 病理性纤维的多种关键受体并阐释其互作的分子机制，发现 α-syn 纤维的无序 C 末端是多类受体识别的关键区域【4-7】。因此，通过抗体特异性 靶向这一区域 来 阻断 α-syn 纤维与受体的相互作用， 为 PD 药物的研发提供了新的思路 。

近日，中国科学院上海有机化学研究所刘聪、上海交通大学李丹及迈威生物刘大涛团队合作在Cell Reports期刊 上发表 了题为

A monoclonal antibody targeting the C-terminal of α-synuclein fibrils mitigates pathology in a Parkinson’s disease model

图 1 通过建立多级筛选系统获得特异性识别 α- s yn 病理性聚集体的单克隆抗体 H21

在本项工作中，研究团队综合运用 PD 细胞模型和小鼠模型，并结合多种结构生物学方法（包括 NMR 、 cryo-EM 、 cryo-ET 及基于 AlphaFold 3 的结构预测），深入阐释了抗体 H21 与 α-syn 纤维相互作用的分子机制 ，并揭示了其在抑制 α-syn 病理毒性中的作用模式。研究结果表明： 1 ） H21 选择性结合 α-syn 纤维，其与纤维的亲和力高达 3.7 nM ，是单体亲和力的 10 倍以上 ； 2 ） 结合表位位于 α-syn 纤维的 C 端 131-140 氨基酸残基 ； 3 ） H21 沿 α-syn 纤维轴呈周期性分布，并诱导纤维构象发生显著变化 ； 4 ） H21 能够竞争性抑制并有效阻断 α-syn 纤维与多种 已知 受体蛋白的结合 ； 5 ） H21 治疗 可 显著减少 PD 小鼠中病理性 α-syn 聚集体的传播，减轻神经炎症反应，并缓解运动功能障碍。

图 2 抗体 H21 显著减少 PD 小鼠中的 病理性 α-syn 聚集

综上，本研究筛选出特异性靶向 α-syn 病理纤维 C 端的单克隆抗体 H21 ，并揭示了其与 α-syn 纤维相互作用的分子机制，以及阻断 α-syn 纤维病理传播和炎症反应的作用机制。此外，本研究中建立的基于体外筛选和神经元功能验证的筛选策略，未来有望用于靶向其他淀粉样纤维的单克隆抗体筛选。 H21 展现出的潜在治疗效果，为其向临床应用的 推进提供了基础，或 为 PD 的治疗带来新的可能性。

图 3 H21 特异性结合 α-syn 纤维的酸性 C 末端 并 诱导纤维构象发生改变，阻断其与细胞膜受体的相互作用，进而抑制由 α-syn 纤维引发的神经元病理性聚集、神经炎症等病理过程，减轻 PD 相关病理 。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员 、上海交通大学 Bio-X 研究院及张江高等研究院李丹教授，以及迈威生物刘大涛博士为共同通讯作者。上海交通大学 Bio-X 研究院 2022 级博士研究生曾姝怿、刘聪课题组副研究员张胜男博士、迈威生物桂勋博士、刘聪课题组博士后李丹妮，以及刘聪课题组 20 25 届博士毕业生吕适然 为 该 论文 的共同 第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01669-9

制版人：十一

参考文献

1. Pagano, G. et al. Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson's disease.Nat Med30 , 1096-1103 (2024).

2. Pagano, G. et al. Sustained effect of prasinezumab on Parkinson's disease motor progression in the open-label extension of the PASADENA trial.Nat Med30 , 3669-3675 (2024).

3. Buur, L. et al. Randomized Phase I Trial of the α -Synuclein Antibody Lu AF82422.Mov Disord39 , 936-944 (2024).

4. Zhang, S. et al. Mechanistic basis for receptor-mediated pathological α -synuclein fibril cell-to-cell transmission in Parkinson's disease.Proc Natl Acad Sci U S A118 (2021).

5. Xu, Q. et al. α -Synuclein amyloid fibril directly binds to LC3B and suppresses SQSTM1/p62-mediated selective autophagy.Cell Res35 , 72-75 (2025).

6. Wu, K.M. et al. Neuronal FAM171A2 mediates α -synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease.Science387 , 892-900 (2025).

7. Long, H. et al. Interaction of RAGE with α -synuclein fibrils mediates inflammatory response of microglia.Cell Rep40 , 111401 (2022).

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