Nature Medicine：张永昌/杨农团队临床研究证实，早上治疗效果更好，延长肺癌患者生存期

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

昼夜节律（即体内的 24 小时生物钟）已知会影响免疫细胞行为和对治疗的响应。此前针对肾癌、恶性黑色素瘤等多种癌症的回顾性研究表明，在一天较早时段使用免疫检查点抑制剂可能更有效。但仍然缺乏前瞻性随机对照试验来验证这些初步发现。

2026 年 2 月 2 日，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院（湖南省肿瘤医院）张永昌教授、杨农教授及香港中文大学莫树锦教授等，在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial 的研究论文。

该研究证明了在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，给药时间（时辰疗法）对疗效有显著影响——接受免疫化疗（免疫检查点阻断疗法+化疗）的晚期非小细胞肺癌患者如果在下午 3 点前接受治疗，疾病进展的延缓程度优于晚些时候治疗的患者。

这一发现来自一项随机三期临床试验，涉及 210 名参与者，表明了将治疗安排在白天较早时段，可能是一种可以强化治疗效果的简单且不增加成本的方式。

研究团队在这项随机三期临床试验中纳入了 210 名未接受过任何治疗的晚期非小细胞癌患者（初治患者）。在初始 4 个治疗周期中，患者被分配到下午 3 点之前（早间组）或下午 3 点之后（晚间组），接受免疫化疗，中位随访时间为 28.7 个月。

该研究的核心发现——在下午 3 点之前进行免疫化疗，相比在下午 3 点之后进行，能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并将疾病进展或死亡的风险降低约60%。

具体来说，在无进展生存期（PFS）方面，早间组的中位 PFS 为11.3 个月，晚间组则为5.7 个月，风险比（HR）=0.40，意味着早间给药将疾病进展风险降低了 60%。在总生存期（OS）方面，早间组的中位 OS 为28.0 个月，晚间组则为16.8 个月，风险比（HR）=0.42，意味着早间给药将死亡风险降低了 58%。

研究团队进一步从免疫学角度解释了疗效差异的原因——

免疫细胞节律：早间组的患者，其早晨血液循环中的 CD8+ T 细胞（主要负责杀伤癌细胞）数量更多，而晚间组则更少。

细胞状态更优：早间组患者的 CD8+ T 细胞中，活化细胞（CD38+ HLA-DR+ CD8+ T细胞）相对耗竭细胞（TIM-3+ PD-1+ CD8+ T细胞）的比例更高，表明其抗肿瘤免疫功能更强。

在安全性方面，两组患者的不良反应事件相似，没有发现新的安全隐患，表明改变给药时间并不会增加治疗的毒副作用。

这项研究为“时辰疗法”提供了强有力的前瞻性证据，表明了在不增加药物或成本的情况下，仅仅通过优化给药时间这一简单易行的策略，就有可能大幅提升免疫化疗的治疗效果，这可能会改变未来的临床实践。这项临床试验也证实了“时间就是药物”的概念在癌症免疫化疗中同样适用。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w