健康地长寿，为什么这么难？

文|菠萝

（一）

在很多人的想象中，进化（或者说演化），应该会把我们打磨得越来越强壮、越来越健康、越来越长寿。

但残酷的现实是，经过亿万年进化，想活到90岁，100岁依然非常困难，因为进化对我们是否长命百岁毫无兴趣，它只关心你能不能活到把基因传下去。

长寿，从来都不是人类进化的目标。

如果把人比作一张纸，进化的目标不是让它保存100年不坏，而是在纸坏掉之前赶紧多复印几张出来。

曾经有一个让人费解的现象，就是人群中有一些基因突变，会显著增加年纪大了后生病的风险，包括癌症，阿尔兹海默症等，但它们却依然被一代一代传了下来。这是为什么呢？

现在我们知道，是因为这些基因突变在年轻的时候对繁殖后代有好处，在进化中有优势。

这种现象在生物学上有一个专门的术语：对立多效性。名字很拗口，但通俗点说，就是有些基因突变能提高生殖和发育效率，即使它们后来会加速生物个体衰老和死亡，进化也依然会青睐它们。

只要后代数量够多，这个基因突变就会有优势，可以保留下来。

（二）

最经典的例子就是BRCA突变。

世界上有不少人携带遗传性的BRCA基因突变，这会显著增加乳腺癌和卵巢癌的风险，危及生命。既然这个突变这么坏，为什么没有在漫长的进化中被淘汰掉呢？

科学家后来发现了一个意想不到的原因：携带 BRCA 突变居然有一些进化优势！

有BRCA突变的女性，虽然岁数大了以后容易得癌症，但年轻时的生育能力往往更强，因为她们卵泡储备更多，同时受精卵更容易在子宫内着床。

由于携带BRCA突变的女性可能会多生孩子，那即便她后来因为癌症去世，那这个突变依然会被进化作为“奖励”并传给下一代。

人类进化就像一个近视眼，它能看清30岁前的生存竞争，但过了50岁之后，世界对它来说是一片模糊。这种现象专业上被称为“选择阴影”。只要能年轻时多生孩子，跑赢竞争对手，即使这些人老了以后容易得癌症，进化也视而不见。

还有一个和癌症密切相关的基因是p53，它是最重要的抑癌基因，但其实也有两副面孔。

一旦发现细胞受损或有癌变迹象，p53基因就会被激活，然后立刻让细胞停止分裂，甚至自杀，从而避免癌症发生。这个功能，保护了绝大多数人不会在学生时代就患癌。

但这件事儿也是有代价的，因为它也会消耗体内的细胞，包括干细胞。随着年龄增长，这种原本保护我们的机制反而会导致组织修复能力下降，诱发炎症和器官衰老。

大家可能知道，大象比人类患癌概率更低。大象防癌的一个重要机制就是更多的p53基因，它居然进化出了40个p53基因，而人只有2个。

经常有人问，能不能把大象的防癌基因直接搬到人身上，让我们癌症发病率也更低？

不太行！

我们没法直接在人身上做实验，但有科学家已经给老鼠试了一下。老鼠和人一样，也是两个p53基因，如果像大象一样，给它们也弄40个p53，或者让p53活性更强，结果如何呢？

老鼠的癌症确实变少了，但它们衰老更快，死得更早。

不得癌症，但死得早，肯定不是我们追求的目标。

（三）

不止是癌症，别的老年病也是一样。

比如APOE基因，它在人体中有3种主要形式，分别是APOE2、APOE3和APOE4。APOE4是目前已知最强的阿尔茨海默病（老年痴呆）风险基因。

携带一个APOE 4患阿尔茨海默病的风险会提高3-4倍，而携带两个APOE4的人，风险则提高9-15倍。但事实是，目前亚洲人群中，接近10%的人都携带了APOE4这个高危基因。为什么呢？

因为在古代，它是能救命的。

研究发现，这个基因型能帮助对抗感染。在卫生条件极差的时代，携带APOE4基因的孩子对寄生虫感染和腹泻有更强的抵抗力，脑发育更不容易受损。

它还能帮助囤积脂肪。APOE4擅长处理胆固醇，能帮我们在食物匮乏的年代更高效地利用能量。

结果就是，我们携带APOE4基因的祖先，更成功地熬过了夭折率极高的童年，活了下来。至于70 岁以后，这些人会不会有神经退化疾病，记不记得回家的路，进化只会耸耸肩说：“你们早就不生孩子了，不归我管。”

常见的基因对立多效性

（四）

所以，为什么健康地长寿这么难？为什么人类老了以后会有这么多慢性病？

本质上就是因为我们活过了基因的“保修期”。

在人类历史的 99% 时间里，人均寿命只有30多岁。进化筛选出来的所有基因，都是为了让你在30岁前拥有最强的体力和最高的生育率。

如果想把平均寿命拉到80岁甚至100岁，那么这后面多出来的几十年，已经在基因的“保修合同”之外了。那些曾经帮我们年轻时候繁衍的基因，到了老年反而成了绊脚石，成为诱发心脏病、糖尿病和癌症的元凶。正因为这样，健康地长寿才这么难，因为它本质上是在“逆天而行”。

除了极个别中了长寿基因彩票的人，我们多数人想长寿，尤其是健康活到90岁，甚至100岁，就必须要修复很多进化天生留下的漏洞。

基因只负责把我们送到30岁，剩下的70 年，我们只能靠智慧和科学了。人类的任务艰巨啊。

致敬科学，致敬生命！

参考文献：

1. Effects of BRCA1 and BRCA2 mutations on female fertility. Proc Biol Sci. 2011 Oct 12;279(1732):1389–1395.

2. Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible link between DNA repair and female reproductive aging. Journal of Clinical Oncology, 28(2), 240–244.

3. Apolipoprotein E4 is associated with improved cognitive function in Amazonian forager-horticulturalists with a high parasite burden. FASEB J. 2016 Dec 28;31(4):1508–1515.

4. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature. 2002 Jan 3;415(6867):45-53.