【前沿&进展】Vita | 蓝柯团队揭示肿瘤免疫逃逸新机制并提出抗肿瘤新策略

在 肿瘤治疗 中，传统化疗虽能直接杀伤肿瘤细胞， 但容易 诱导耐药产生 并 导致治疗 失败 ；以PD-1抑制剂为代表的新型免疫疗法，也仅对少 部分 患者 有效 ， 大部分 患者因肿瘤免疫逃逸难以获益。 近年 来，作为靶向 天然免疫 的核心方向，cGAS-STING通路曾被寄予厚望， 但因 肿瘤组织中 该 通路激活受限等难题遭遇转化瓶颈， 导致 临床应用受阻。

针对上述临床痛点， 2026年1月26日， 武汉大学蓝柯教授团队 在Vita上发表了文章PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance，系统揭示了线粒体RNA（mtRNA）衍生的危险信号（danger signal）在激活天然免疫和抗肿瘤治疗中的关键作用，成功锁定PNPT1蛋白为该通路的调控核心，由此提出新的联合治疗策略，为克服肿瘤耐药、提升免疫治疗响应提供了新的思路。

mtRNA：新型“免疫警报器”，激活广谱抗肿瘤应答

线粒体 是 细胞的“能量工厂”，其基因组转录产生的mtRNA，此前被认为是参与能量代谢调控的基础分子。 该 研究证实，mtRNA是 天然 免疫中被长期忽视的重要“危险信号”，能够突破现有通路局限，触发更稳定、更广谱的抗肿瘤免疫应答。研究发现，化疗等抗肿瘤治疗可诱导肿瘤细胞释放免疫原性双链mtRNA（mt-dsRNA），这类信号分子能特异性激活细胞中的RNA感受器，介导下游MAVS （也 被称为 VISA） 信号通路的活化，进而激活抗肿瘤免疫。作为双链RNA诱导免疫反应的核心信号中枢，MAVS通路在多种肿瘤组织中呈现广泛且稳定的表达特征，通过MAVS介导的信号 转导 ，mtRNA可高效激活 天然 免疫， 进而 带动肿瘤 效应 性T淋巴细胞的激活与增殖，实现跨肿瘤类型的广谱免疫激活。

PNPT1：肿瘤耐药“推手”，靶向抑制 可 逆转 治疗 困境

既然mtRNA的免疫激活作用显著，为何肿瘤仍能成功逃避免疫监视并产生耐药性？团队通过系统对比肿瘤组织与正常组织的基因表达差异，锁定了核心抑制因子 -- PNPT1蛋白。PNPT1是一种3’端-5’端核酸外切酶，既往研究仅发现其参与线粒体损伤后的mtRNA降解过程。 该 研究进一步拓展了对其功能的认知，证实PNPT1在肿瘤组织中异常高表达，扮演着肿瘤免疫逃逸与耐药“推手”的关键角色：它能特异性降解免疫原性mt-dsRNA，从源头阻断mtRNA-MAVS免疫通路的激活，抑制 天然 免疫应答启动，最终导致肿瘤对化疗、免疫治疗均产生耐药性。临床数据 也 佐证 了 肿瘤组织中PNPT1高表达与患者免疫逃逸、疾病进展及预后不良密切相关。

为验证PNPT1的功能，团队构建了PNPT1敲除模型，实验结果显示 ， PNPT1缺失后，mt-dsRNA的形成量及释放量显著增加，MAVS通路持续处于激活状态，肿瘤微环境中免疫细胞浸润能力大幅增强，不仅能诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，更能有效逆转实体肿瘤对化疗和免疫治疗的耐药性，为耐药肿瘤的干预提供了 重要 靶点。

联合治疗方案：高效低毒， 显示 临床转化潜力

基于PNPT1-mtRNA轴的调控机制，团队进一步探索 了 临床转化路径，提出 “PNPT1抑制剂+BH3模拟物”的联合治疗 策略，展现出 较大 的的临床应用 转化 潜力。

BH3模拟物是一类靶向Bcl-2家族蛋白的小分子药物，可有效激活肿瘤细胞线粒体凋亡通路， 但目前仅在部分血液肿瘤治疗中运用 。研究表明，采用FDA批准的PNPT1抑制剂阻断其降解 mtRNA 功能，联合BH3模拟物治疗，可产生显著协同抗肿瘤效应：PNPT1抑制剂解除对mtRNA通路的抑制，高效激活免疫应答；BH3模拟物则通过破坏线粒体膜完整性，进一步促进mt-dsRNA释放，强化免疫激活效应，同时直接诱导肿瘤细胞凋亡，实现“免疫激活+直接杀伤”的双重功效。

值得关注的是，该联合方案在多种小鼠实体瘤模型中表现出 高 效抗肿瘤活性，且无明显全身毒性，为临床转化奠定了 重要 基础。 迄今 ， 国际上 尚无靶向mtRNA-MAVS通路的疗法报道，该 研究 填补了这一空白，尤其为STING通路激活受限、对现有治疗耐药的肿瘤提供了 一种 新 的抗 肿瘤 策略 。

图 一 ： MtRNA-PNPT1调控肿瘤免疫及联合靶向治疗示意图

总之 ，该研究通过系统解析PNPT1-mtRNA轴的免疫调控机制，成功突破了肿瘤治疗中耐药、治疗低响应及单一通路依赖等瓶颈，不仅揭示了mtRNA的新型免疫调控功能、阐明了PNPT1的肿瘤免疫抑制作用，而且基于机制研究提出了新的抗肿瘤策略，为提升肿瘤免疫治疗效果提供了新的思路（图一）。

蓝柯教授 为论文 的通讯作者， 蓝柯团队的 邬开朗副教授 、 祝成亮 主任技师 为共同通讯作者 ； 武汉大学生命科学学院田明富博士、刘思雨博士研究生及李旭博士为共同第一作者。研究工作得到了武汉大学舒红兵院士、 钟波教授、 刘茜博士以及江南大学崔凯飒副研究员的 大力 支持。

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