《科学》同期三篇论文揭秘：情绪，并不只由神经元调控

人类大脑是一个由数十亿个神经元组成的庞大网络。它们通过相互抑制或兴奋来交换信号，产生的活动模式以每秒高达1000次的频率在大脑中涟漪般扩散。一个多世纪以来，人们一直认为，正是这种令人目眩的复杂神经元编码，单独决定了知觉、思维、情绪和行为，以及相关的健康状况。如果你想理解大脑，就会去研究神经元——也就是神经科学。

但最近来自多个实验室的一系列研究成果，作为三篇论文发表于2025年的《科学》杂志，提供了迄今为止最有力的证据：仅仅聚焦神经元，远远不足以理解大脑如何运作。这些在小鼠、斑马鱼和果蝇中进行的实验显示，一类被称为星形胶质细胞的巨大脑细胞实际上扮演着“监督者”的角色。它们曾被视为神经元的简单支持细胞，如今却被认为能帮助微调大脑回路，从而控制整体的大脑状态或情绪——例如清醒程度、焦虑感或冷漠感。

在许多脑区，星形胶质细胞的数量超过神经元。它们形态复杂多样，有时还伸出触须，可以包裹几十万甚至上百万个突触——也就是神经元交换分子信号的连接点。这种解剖结构使星形胶质细胞处在一个完美的位置，足以影响信息流动。不过，它们是否以及如何改变突触活动，长期以来一直存在争议，部分原因在于潜在相互作用的机制并未被完全理解。新的研究揭示了星形胶质细胞如何“缓和”突触之间的对话，使它们的影响力变得不容忽视。

“我们正生活在连接组学的时代，大家都爱说，如果你理解了神经元之间的连接，就能理解大脑如何运作。这不是真的。”其中一项研究的负责人、俄勒冈健康与科学大学独立神经科学研究中心Vollum研究所所长马克·弗里曼（Marc Freeman）说，“在神经元连接完全不变的情况下，神经元的放电模式也可能发生剧烈变化。”

星形胶质细胞并不参与神经元在突触处那种高速、瞬时的信号传递。相反，它们监测并调节更高层级的网络活动，通过上调或下调整体活动来维持或切换大脑的总体状态。这种功能被称为神经调制，它可以让动物的大脑在截然不同的状态之间切换。例如，其中一篇新论文显示，星形胶质细胞可以评估某个行动是否徒劳，并促使动物选择放弃。

神经调制对于将大脑活动维持在一个可工作的范围内至关重要，既防止活动“归零”，也避免爆发成癫痫。“如果没有这些被我们称为神经调制因子的东西（即介导这些调节的分子）持续进行精细调控，任何神经回路都根本无法运作，”斯坦福大学神经科学荣休教授斯蒂芬·史密斯（Stephen Smith）说。他在20世纪80年代末到90年代初开展了开创性的星形胶质细胞信号研究，但并未参与这项新工作。

多年来，人们一直认为这种精细调控是由神经元自身完成的。尽管此前已有研究提示星形胶质细胞参与了一些细胞信号过程，但最新实验“使用了先进技术，真正精确地、毫无疑问地证明了星形胶质细胞在大脑神经调制中发挥着关键作用”，美国国立卫生研究院的荣休神经科学家道格拉斯·菲尔兹（Douglas Fields）说，他同样未参与这项新研究。

在这一角色下，星形胶质细胞可能是睡眠障碍或精神疾病中的重要参与者，因为这些疾病会在整体层面扰乱大脑状态。“我们必须开始思考，这对神经精神疾病意味着什么，”弗里曼说。

“新星”诞生

星形胶质细胞是一类胶质细胞，属于非神经元的神经系统细胞，它们像填充泡沫一样铺满大脑，填补神经元之间的空隙。“胶质”一词源自希腊语，意为“胶水”，反映了18世纪中叶人们的看法：这些细胞的作用不过是把大脑“粘”在一起。

到了20世纪50年代，研究人员已经知道星形胶质细胞做的远不止这些。在实验中，它们会吸收多余的神经递质、缓冲钾离子，并分泌神经元维持能量所必需的物质。就像细胞层面的炼金术士一样，星形胶质细胞似乎在监测并调节大脑这锅“汤”，为神经元维持有利的环境。但直到20世纪80年代末，人们仍然认为它们只是相对被动的调节者。转折点出现在史密斯在耶鲁大学神经科学实验室中自制了一台新显微镜之后。

史密斯的新型数字视频荧光显微镜，专门用于用荧光拍摄神经元活动的“电影”。当神经元放电时，钙离子会迅速涌入细胞。于是研究人员把荧光传感器放入脑细胞中，一旦遇到钙离子就会发光。显微镜可以捕捉到这些光在时间和空间上的增强与减弱，从而揭示细胞的放电模式。“我们当时可能拥有最先进、最灵敏、最酷的一套系统，”史密斯说。

1989年的一天，史密斯的研究生史蒂夫·芬克拜纳（Steve Finkbeiner，现为旧金山非营利机构格拉德斯通研究所的神经科医生）正用这台显微镜研究神经递质谷氨酸的潜在毒性效应。谷氨酸是大脑中大多数神经元用来交流的分子。芬克拜纳并不关心星形胶质细胞，但因为它们有助于维持神经元存活，他还是把它们加入了细胞培养体系，然后加入了谷氨酸。

“他突然在显微镜前大喊大叫：‘老板，快过来！你一定要看看这个！’”史密斯回忆说，“那些星形胶质细胞彻底疯了。”荧光像波浪一样在星形胶质细胞层中扩散，从一个细胞跳到下一个。这些钙波显示出协调一致的活动，仿佛星形胶质细胞彼此之间在交流。而且既然这些细胞会对谷氨酸作出反应，那么它们同样也会对神经元作出反应，这在逻辑上顺理成章。在1990年描述这项实验的论文中，研究人员大胆提出：“星形胶质细胞网络可能构成大脑内部的一个远程信号系统。”不久之后，其他团队也发现，在培养皿中、脑切片中，甚至在麻醉动物体内，星形胶质细胞都会对多种神经递质产生反应。

当时，许多神经科学家把星形胶质细胞新发现的特性类比为神经元的特性，但回头看，两者的差异其实十分明显。首先，星形胶质细胞占据的“地盘”非常大：在人类大脑中，一个星形胶质细胞可以覆盖大片组织，接触多达200万个突触。其次，它们工作的时间尺度也更长。星形胶质细胞的钙波扩散需要几秒到几分钟，而神经元沿轴突传导信号并释放神经递质只需毫秒级时间。

为了研究这种关于星形胶质细胞的全新认识如何与行为相关，研究团队转向动物模型。研究人员尝试通过强烈的感觉刺激来激活实验鼠的星形胶质细胞，比如用光照射眼睛或触碰胡须，并在荧光显微镜下通过颅窗观察反应。有时细胞会响应，有时却不会。随后在2013年和2014年，两个独立研究团队报告了一种百试不爽的方法来吸引星形胶质细胞的注意：让老鼠受惊，比如突然向它们喷一股气流，或在它们脚下猛然启动跑步机。惊跳反应是一种主要无意识的防御机制，同时也是一种大脑状态的突然切换，在整个动物界中普遍存在。

当脊椎动物受到惊吓时，脑干中一个名为蓝斑（locus coeruleus）的区域内的神经元会沿着向全脑辐射的纤维释放去甲肾上腺素，这是一种与唤醒相关的神经调制物。与神经递质传递具体信息不同，神经调制物更像收音机上的旋钮，通过上调或下调活动水平来改变大脑的整体状态。这些研究表明，正是去甲肾上腺素触发了星形胶质细胞的波动，从而暗示星形胶质细胞在某种程度上参与了神经调制。

一只大鼠的星形胶质细胞被铺展在一个特殊的纳米线结构上。在其自然环境中，这种细胞通常会包裹成千上万个突触，从而能够监测并调节神经元的信号传递。

Johns Hopkins University

尽管如此，关于星形胶质细胞信号传递，仍有大量谜团尚未解开。人们知道这些细胞具有去甲肾上腺素受体，但没人清楚去甲肾上腺素的结合是如何引发钙波的。与此同时，还有一个问题：这些波动究竟向下游神经元传递了什么信号？一些研究者认为星形胶质细胞会产生自身的“胶质递质”，作用于神经元，但也有人对此提出质疑。在学术会议上，研究人员曾就星形胶质细胞在多大程度上——甚至是否——塑造大脑信息流展开过激烈而喧闹的争论。

随后，弗里曼实验室的一名学生马志国（Zhiguo Ma，当时在马萨诸塞大学医学院）试图在果蝇大脑中解决这一问题。“拜托别这么做，”弗里曼回忆自己曾警告他说，“这太混乱了。”但马志国还是继续推进。他通过突然把果蝇翻转过来，复制了果蝇的惊跳反应。借助精细的分子生物学工具，他追踪了化学信号的接力过程：果蝇版本的去甲肾上腺素通过打开星形胶质细胞膜上的一个通道来激活它们，导致释放一种胶质递质——很可能是腺苷——从而抑制神经元信号传递。对这类神经元—星形胶质细胞相互作用进行刻画至关重要，“因为它们可能代表一种广泛存在的、控制大脑功能的机制，”弗里曼团队在2016年发表于《自然》的论文中写道。

在一些人看来，这项实验首次证明了星形胶质细胞是神经回路不可或缺的组成部分。但仅凭一篇果蝇论文，还不足以说服怀疑者。将近十年后，在一种脊椎动物中发现的、令人不寒而栗的相似结果，最终改变了局面。

何时选择放弃

尽管我们平时很少这样去想，但“放弃”这一行为本身就反映了大脑活动的一次突然转变。它代表着一种心理状态从希望转向绝望的变化，这种变化和受到惊吓一样，会对行为产生深远影响。由神经科学家米莎·阿伦斯（Misha Ahrens）领导的研究团队在研究斑马鱼幼体何时会放弃时，意外发现了星形胶质细胞如何介导这种情绪的骤然转变。

斑马鱼“放弃”时是什么样子？在野外，如果斑马鱼想在流水中停留原地，它就会逆流游动。在位于弗吉尼亚州的霍华德·休斯医学研究所Janelia研究园区的实验室里，阿伦斯团队利用虚拟现实技术，在斑马鱼水箱中模拟水流，让鱼无论多么用力游动，都感觉自己在向后滑。起初，鱼会更加卖力地游，但大约20秒后，它通常就会放弃。过一会儿，它又会再试一次。

在整个过程中，研究人员利用先进的全脑成像技术，同时监测斑马鱼大脑中的神经元和星形胶质细胞。当鱼徒劳地对抗水流时，释放去甲肾上腺素的神经元开始放电；作为回应，星形胶质细胞中钙离子逐渐积累。这种积累与鱼尝试对抗水流的次数同步增加，仿佛星形胶质细胞在进行“计数”——直到某个时刻，它们发出停止信号，斑马鱼便放弃了。

当阿伦斯团队用激光使星形胶质细胞失活时，鱼就再也不会停止游动；而如果人为激活星形胶质细胞，鱼则会立刻停下。“这是第一次有人证明星形胶质细胞在行为状态切换中发挥作用，”阿伦斯说。

在随后发表于2025年《科学》的一篇论文中，研究人员揭示了星形胶质细胞如何引发这些行为变化。通过针对多种分子的荧光传感器，他们发现，当星形胶质细胞中积累了足够多的钙离子时，细胞会释放能量分子ATP，即三磷酸腺苷。ATP在细胞外被转化为腺苷，并作用于神经元——在这个例子中，它会激活抑制游动的神经元，同时抑制负责游动的神经元。这一连串过程与马志国和弗里曼在果蝇中观察到的情况如出一辙。

长期以来，星形胶质细胞（如图所示为人类组织的荧光光学显微图）一直被认为只是为重要的神经元提供支撑和结构框架的“配角”。但新的实验却详细揭示了这些细胞在大脑中对神经信号传递的影响力。

Science

根据同一期《科学》发表的另一项研究，由华盛顿大学医学院的托马斯·帕普万（Thomas Papouin）领导的团队发现，同样的分子事件链也出现在小鼠大脑中。帕普万团队研究的是突触层面的变化，这些变化会改变神经元之间的交流，是支撑持续思维和行为转变的一种神经可塑性形式。过去，人们认为去甲肾上腺素是通过直接作用于神经元来引发这些变化的。但令帕普万惊讶的是，即使移除了神经元上的去甲肾上腺素受体，这些效应依然存在。整个过程完全依赖于星形胶质细胞。

“我们确实预期，去甲肾上腺素对突触的影响在很大程度上会由星形胶质细胞介导，”帕普万说，“但我们没想到，竟然全部都是这样！”

在果蝇、斑马鱼和小鼠这样差异巨大的物种中发现平行的分子通路，表明“星形胶质细胞以一种在进化上高度保守的方式，深刻地影响着神经回路，”弗里曼说。

这些结果揭示了以往神经调制理论中的一个巨大空白。“过去，神经科学家研究神经调制物，也知道它们在调节神经回路功能中很重要，但他们的思考、图示和模型里，除了神经元什么都没有，”菲尔兹说，“现在我们才看到，他们漏掉了故事中非常重要的一部分。”

弗里曼团队在果蝇中的研究也指明了脊椎动物研究的下一步方向。在同一期《科学》论文中，该团队报告称，去甲肾上腺素会改变星形胶质细胞对来自神经元输入的反应方式。弗里曼的博士后凯文·古滕普兰（Kevin Guttenplan）用果蝇版本的去甲肾上腺素“浸泡”了解剖后的果蝇大脑。“突然之间，星形胶质细胞从对其他神经递质完全没有反应，变成了对所有神经递质都有反应，”古滕普兰说。在果蝇中，去甲肾上腺素及其类似物似乎让星形胶质细胞能够“听见”神经元的分子信息，然后再对神经元活动进行调制。

这种动态机制有助于解释星形胶质细胞如何迅速让大脑从一种状态切换到另一种状态。“如果去甲肾上腺素水平很低，也就是觉醒水平低，星形胶质细胞几乎不会去听其他突触的信号，”弗里曼说，“但一旦动物被唤醒，周围有了去甲肾上腺素，星形胶质细胞就能听到每一个突触，并反过来改变神经元的放电方式。”

这些结果揭示了大脑处理信息方式中的一种全新复杂性，古滕普兰说：“在原本已经极其复杂的连接组（神经元网络）之上，又多出了一整层调控。”

情绪计量表

尽管关于星形胶质细胞信号机制的细节正逐渐清晰，但我们对它们的了解仍然远远落后于对神经递质传递的认识。“这是一个令人兴奋的时代，”哈佛医学院学生、斑马鱼论文的第一作者亚历克斯·陈（Alex Chen）说。“至少在概念层面上，星形胶质细胞领域现在所处的位置，并不比20世纪50年代现代神经科学刚起步时，人们对神经元的理解先进多少。”

与此同时，研究人员正逐步锁定那些由星形胶质细胞介导的关键大脑功能。一些研究表明，星形胶质细胞随着时间积累信息的能力（就像斑马鱼不断尝试游动时那样）可能也延伸到了睡眠—觉醒周期。星形胶质细胞似乎会在一天中持续“记录”人们不断增加的睡眠负债，很可能是通过钙离子的逐渐累积，并分泌促睡眠的分子，从而改变大脑活动。

“我们看到，星形胶质细胞参与的行为往往伴随着重大的状态转换——比如睡眠、饥饿、觉醒——这些过程需要在非常大的范围内、跨越多种类型的神经回路，同时被开启或关闭，尤其是在较慢的时间尺度上，”古滕普兰说。

这些行为也可能反映出心理健康状况。去年，研究人员揭示了一条由压力触发的神经元—星形胶质细胞大脑回路，在小鼠中引发了类似抑郁的行为。有可能，一些心理健康障碍本质上是星形胶质细胞信号失调的疾病。人的情绪变化相对缓慢，阿伦斯说，这一过程部分由神经调制物驱动。而星形胶质细胞在神经调制中的角色，使它们成为极具潜力的药物靶点。

“神经科学一个世纪以来几乎只关注神经元，但我们至今还没有治愈任何一种脑部疾病，”帕普万说。他认为，改变这一现状的途径在于，承认星形胶质细胞等非神经元细胞的存在及其影响，并将它们纳入模型和实验之中。

然而，大多数神经科学家似乎还没收到这条“通知”，弗里说。“现在做神经回路实验的人中，有99%根本不会去想星形胶质细胞在做什么。而它们可能会对这些回路的功能产生极其深远的影响。”

作者：Ingrid Wickelgren

译者：EY

原文：https://www.quantamagazine.org/once-thought-to-support-neurons-astrocytes-turn-out-to-be-in-charge-20260130/