Adv Sci丨周祥团队开发工程化外泌体，通过协同靶向p53突变和异常剪接抑制卵巢癌进展

卵巢癌作为致死率极高的妇科恶性肿瘤，其高复发率和化疗耐药 始终 是临床治疗的重大难题【1】。 TP53 基因突变在卵巢癌中 极为 普遍 ，尤其 在 高级别浆液性卵巢癌 （ HGSOC ） 中高达 96% 以上【2, 3】。 突变型 p53 （ mtp53 ） 不仅丧失抑癌功能，更 通过获得致癌功能（ Gain-of-Function ）推动肿瘤进展 和治疗抵抗【4】。然而， mtp53 是否调控 卵巢癌 可变剪接 及其在卵巢癌中的治疗价值 仍有待深入探索。

近日，复旦大学附属肿瘤医院 / 生物医学研究院周祥团队与中南大学湘雅医院张瑜团队、 宇玫博生物高博团队合作，在AdvancedScience期刊发表题为Dual targeting of mutant p53 and SNRPD2 via engineered exosomes modulates alternative splicing to suppress ovarian cancer的研究论文。该研究揭示mtp53与剪接体核心蛋白SNRPD2协同调控可变剪接，进而驱动卵巢癌进展的分子机制，并成功开发特异性双靶点工程化外泌体，为卵巢癌精准治疗提供了新策略。

研究团队通过 蛋白质谱 分析结合免疫共沉淀，发现 SNRPD2 是 mtp53 的特异性结合 蛋白 ，且 SNRPD 2 不与 野生型 p53 （ wtp53 ） 互作 。临床数据分析显示， SNRPD2 在卵巢癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。功能实验证实， SNRPD2 过表达显著促进卵巢癌细胞增殖、迁移和 克隆 形成，而敲低 SNRPD2 则抑制肿瘤进展并诱导细胞凋亡，明确其致癌作用。

机 制研究表明， mtp53 与 SNRPD2 协作 促进 Sm /SMN 蛋白复合物组装，调控剪接体功能。转录组测序 显示 ，敲低 mtp53 或 SNRPD2 可通过外显子跳跃事件， 调控包括 OTUD3 在内的一系列基因的剪接转换，具体表现为 减少 促 癌型长转录本（ OTUD3-L ）的产生，同时增加抑癌型短转录本（ OTUD3-S ）的表达。 功能 实验 进一步 证实， OTUD3- L 促进卵巢癌 细胞增殖、迁移并抑制凋亡 ； 而 OTUD3-S 发挥抑癌作用 。

基于上述发现， 研究团队设计了特异性 靶向 p53 突变体 mtp53-S241F 和 R248Q 的 siRNA ， 但 不影响 wtp53 的表达水平和功能 。 为实现高效递送 ，团队构建了 iRGD 肽修饰的工程化外泌体， 内部装载 siS241F （或 siR248Q ） 和 si SNRPD2 。体内外实验 均 显示，工程外泌体 递送 siRNAs 可抑制 mtp53 和 SNRPD2 表达，通过调控 可变 剪接转换 显著抑制肿瘤生长 。更重要的是，该 外泌体 与顺铂联合使用时，能 增强化疗敏感性 ， 且未观察到明显毒副作用。这一联合治疗策略 为卵巢癌多靶点精准治疗提供了新的 实践方向 。

综上，该研究不仅揭示了 mtp53-SNRPD2 轴 通过可变剪接驱动 卵巢癌进展的 新机制，也 开发出兼具特异性和安全性的双靶向工程 化 外泌体治疗 系统 。该策略通过精准调控肿瘤相关可变剪接，为卵巢癌提供了全新的治疗思路和潜在方案。

复旦大学 附属肿瘤医院 / 生物医学研究院周祥研究员 、中南大学湘雅医院张瑜教授、 宇玫博生物 高博博士为共同通讯作者 。 中南大学湘雅医院 赵玮 博士、复旦大学附属肿瘤医院郝茜博士为该论文共同第一作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513369

制版人：十一

参考文献

1. Siegel RL, Kratzer TB, Giaquinto AN, Sung H, Jemal A. Cancer statistics, 2025.CA Cancer J Clin.2025;75(1):10-45.

2. Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma.Nature. 2011;474(7353):609-615.

3. Wang L, Wang X, Zhu X, et al. Drug resistance in ovarian cancer: from mechanism to clinical trial.Mol Cancer.2024;23(1):66.

4. Kennedy MC, Lowe SW. Mutant p53: it's not all one and the same.Cell Death Differ.2022;29(5):983-987.

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