何菁教授：干燥综合征早期诊断和免疫治疗的研究与应用

干燥综合征是一种令医生与患者共同陷入困境的疾病——早期症状隐匿，诊断标准滞后，治疗手段有限。患者常常在口干、眼干的困扰中辗转多年，直至出现肺、肾等重要脏器不可逆的损伤时才被确诊。面对这一临床现实，在栗占国教授的引领下，北京大学人民医院何菁教授及其团队在二十年前开启了一场系统性、连贯性的科研攻坚。他们的研究没有停留在单一技术的突破，而是沿着“发现真问题-解析深机制-创立新方法-实现广应用”的完整路径，逐步重塑了干燥综合征的诊疗范式。

“诊断延误”到“早期预警”：构建无创精准诊断体系

研究始于对临床痛点的深刻体察。团队发现，传统依赖唇腺活检和常规抗体的诊断模式存在明显局限：活检有创难推广，常用抗体检测的敏感性不足45%，导致大量患者被漏诊或延误诊断。为此，团队将研究焦点锁定在寻找更优的无创诊断方案上。

他们从疾病本源出发，率先发现了α-胞衬蛋白这一关键自身抗原，并系统揭示了抗毒蕈碱受体3（M3R）抗体的致病作用。以此为基础，团队成功研发了具有自主知识产权的高灵敏度检测方法，将干燥综合征的血清学诊断敏感性从45%提升至80%以上，解决了长期困扰临床的“血清阴性”患者的诊断难题。

与此同时，团队在国内开创性地将高频超声技术应用于唾液腺评估。通过牵头多中心研究，他们建立了中国人群的超声诊断标准与评分体系。这项无创、可重复的检查，如今已成为基层医院筛查和专科医院病情监测的重要工具，显著降低了早期漏诊率。

“免疫现象”到“调控核心”：解析疾病发生的关键机制

在提升诊断能力的同时，团队深入探索疾病的免疫学本质。干燥综合征患者体内B细胞异常活跃、产生大量自身抗体的现象早已被观察，但其背后的“指挥系统”一直不甚清晰。

栗占国、何菁教授团队的研究揭示了这一调控核心。他们发现并命名了前体滤泡辅助性T细胞（pTfh），证实这群细胞是驱动B细胞异常活化、导致病理抗体产生的关键环节。这项发现将人们对疾病的认知从“B细胞疾病”深化为“T-B细胞对话失衡”，相关论文发表于免疫学顶级期刊Immunity，获得了国际学界的广泛认可。

更进一步，团队描绘了更精细的免疫细胞图谱，包括功能异常的Th17样调节T细胞（Treg）等，并发现了 TSA等一系列能够动态反映疾病分型的血清标志物。这些工作为理解疾病的异质性、实现个体化治疗奠定了坚实的理论基础。

从“广泛抑制”到“精准调节”：开创免疫治疗新路径

基于对疾病机制是“免疫稳态失衡”而非单纯“过度激活”的新认识，团队在治疗理念上实现了一次重要转向。

他们创新性地提出并验证了低剂量白细胞介素-2（IL-2）的治疗策略。与传统免疫抑制剂“全面抑制”的思路不同，该疗法旨在“精准扶正”——通过特异性扩增患者体内功能缺陷的调节性T细胞，从内部重建免疫平衡。大型临床研究证实了该方案在难治性患者中的显著疗效和良好安全性，成果发表于《自然·医学》《JAMA子刊》等顶级期刊，并已被写入相关诊疗指南，成为国际认可的新治疗选择。

此外，团队还积极探索了枸杞多糖、干细胞外泌体等新型治疗策略的潜力。研究表明，枸杞多糖能多靶点调节干燥综合征的免疫病理进程，而脐带血与唇腺源性间充质干细胞外泌体则显示出良好的免疫调节作用，为未来开发更多元、安全的治疗选择提供了前瞻性科学依据。

从“实验室成果”到“临床效益”：实现科研价值的完整转化

团队始终坚持科研的最终目的是服务患者。经过多年努力，一系列原创成果已走出实验室，产生了广泛的社会效益。

α-胞衬蛋白抗体检测试剂盒、pTfh细胞检测项目等多项技术已获国家发明专利，并在全国超过300家医院推广应用，累计惠及患者逾百万。牵头制定的唾液腺超声检查规范已被广泛采纳。低剂量IL-2治疗方案不仅在国内多家中心成为治疗选择，也激发了全球范围内类似疗法的研发热潮。

团队的研究成果已被纳入国内外多个诊疗指南和共识，相关技术成为医院重点新增医疗服务项目。何菁教授本人也因其系统性贡献，入选国家高层次人才计划，并担任多本国际权威期刊的副主编。团队的研究成果被多次引用和纳入中外教科书与指南，持续推动着整个风湿免疫学科的发展。

未来展望：迈向更精准、更智能的疾病管理

面对未来，团队的目光已投向更远处。他们正致力于利用已建立的生物标志物体系，对干燥综合征进行更精细的临床分型，从而真正实现“量体裁衣”的个体化治疗。人工智能技术也被引入病理切片分析和影像学评估中，通过深度学习算法对唇腺病理图像进行智能判读，早期淋巴瘤识别准确率已达80%以上，以期提高诊断的客观性与效率。

建立国家级患者队列、开发疾病全程管理工具，是团队正在推进的下一项重要工作。通过大规模前瞻性研究，团队希望明确疾病进展的预测因素，建立适合中国人群的疾病评估体系，目标是让干燥综合征成为一种可以被科学预测、精准干预和长期管理的慢性病。

总结

回顾二十年历程，何菁教授团队的工作展示了一条清晰的转化医学研究路径：从临床中凝练科学问题，通过扎实的基础研究揭示规律，再将规律转化为可应用的技术与方案，最终让成果惠及广大患者。他们不仅改变了干燥综合征的诊疗现状，其“临床与科研深度融合”的模式，也为中国学者攻克复杂疾病提供了富有价值的范式。

专家介绍

何菁教授

北京大学人民医院风湿免疫科主任

主任医师、博士生导师

国家中青年科技创新领军人才，国家万人

北京市科技新星

茅以升青年科技奖

Immunology副主编

Clinical Rheumatology副主编

北京免疫学会副理事长

中华医学会风湿病学分会青年委员

发表SCI论文80余篇；

先后主持国家重点研发计划、国家及北京市自然基金10余项。

审稿专家丨北京大学人民医院 何菁教授