Science：肌肉修复翻倍，7天追平年轻水平，掏空干细胞？

很多人都有体会，当手机的电池健康度下降到一定程度后，手机就会“越用越卡”。实际上，在一些手机系统中，这种“变慢”不是故障，而是一种主动选择——当电池健康度下降，系统会刻意降低处理器的频率，避免电池损耗得更快。

类似的情况也出现在衰老的肌肉中。

随着年龄增长，负责修复损伤的肌肉干细胞启动得越来越慢，由此带来骨骼肌修复和再生能力的显著下降。通常，我们也把这当作肌肉衰老的表现。

不过倘若这种看似的“功能退化”，也是一种为了活下来而做出的主动选择呢？发表在《Science》上的这篇文章中，科学家给出了一系列翔实的数据[1]。

肌肉干细胞“降频”之谜

在骨骼肌中，真正承担修复任务的，并不是成熟的肌纤维，而是一群平时处于静息状态的肌肉干细胞（MuSCs）[2]。当肌肉受损时，它们需要迅速被激活，进入细胞周期，增殖并分化，从而完成修复。

而这一过程，会在衰老过程中显著变慢：老年小鼠的MuSCs更晚进入细胞周期，启动修复反应的速度明显比年轻个体要慢。

研究团队首先对年轻小鼠（3月龄）和老年小鼠（22月龄）的MuSCs进行了一次全面的RNA测序。结果显示，两种年龄下的MuSCs基因表达出现了巨大的差异。

图注：图A展示了年轻组和老年组MuSCs的整体状况；图B和图C标注出了在年轻组和老年组表达呈现出极大差异的NDRG1

在成千上万个差异表达的基因中，研究人员迅速锁定了NDRG1：在所有与生长因子信号和细胞周期相关的基因中，NDRG1的变化幅度是最大的。数据显示，它在老年干细胞中的表达量飙升了约3.5倍

这个NDRG1，对科学家来说并不陌生——在多种细胞类型中，它都被认为是一种抑制生长、增强细胞存活能力的肿瘤抑制因子[3]。

当然，除了基因层面的数据，研究人员还对肌肉组织进行了免疫荧光染色。图像同样显示，在年轻的肌肉纤维中，很难看到NDRG1的影子；而在老年的肌肉纤维中，NDRG1则显著堆积。

图注：红色荧光为NDRG1，可以看出老年组的红色荧光非常明显

松开“刹车”，MuSCs会发生什么？

接下来的思路很简单，既然NDRG1是限速因子，如果我们把它手动拆除，肌肉是否就能“回春”呢？

科学家先耐心地等待这些小鼠自然衰老到20个月大（大约相当于人类的六七十岁），然后通过注射药物，人为去除了MuSCs中的NDRG1。

接下来发生的变化几乎可以用“奇迹”来形容。

图注：图D表明细胞激活的速度；图E表示线粒体含量，反映细胞的代谢活力；图中的虚线表示年轻小鼠的平均水平

细胞层面，数据显示这些老年的干细胞进入细胞周期的速度显著加快，其分裂和激活的能力甚至直接追平了年轻小鼠

不仅仅是在培养皿中，研究人员还对老年小鼠的腿部肌肉进行了诱导损伤，来观察它们的自我修复能力。

图注：染色图像展示的是再生肌肉组织的横切面，柱状图展示的是再生肌纤维的大小，虚线为年轻小鼠的水平

图像显示，敲除NDRG1的老年小鼠，肌肉再生的速度明显快于普通老年小鼠。仅仅在受伤7天后，它们新长出的肌肉纤维横截面积（CSA）就比对照组大了一圈。

至此，结果非常完美：拆除NDRG1这个限速器之后，老年肌肉飞快地找回了年轻时的“速度与激情”。

然而，大自然很少会给人类免费的午餐。

加速的代价

持续观察一段时间，科学家不安地发现，不再限速后的MuSCs虽然分裂得快，但死亡的速度也变快了。对此，他们设计了连续损伤实验：先进行第一次损伤，让它们修复；在21天后，进行第二次损伤，观察它们的修复能力。

图注：图D为第二次修复后，对照组和敲除组的再生肌纤维情况；图E为剩余的干细胞数量

在第二次受伤后，拆除NDRG1的小鼠表现得比想象还要糟。切片结果显示，它们的肌肉再生一塌糊涂，肌肉纤维稀稀拉拉，根本无法修补伤口。

原因在清点干细胞库存时得到了解答：经历了两轮疯狂的消耗后，小鼠体内的干细胞库几乎被掏空。因为没有限速而过度活跃的干细胞，在耗尽了最后一丝能量后纷纷死亡，导致没有剩下的“后备军”来应对以后的危机。

于是故事迎来了惊天反转。

那个让老年人行动迟缓的NDRG1，原来不是在拖后腿，而是一道救命的防线。它抑制再生速度的行为实际上是在帮助衰老的干细胞保持冷静，“慢点，我们还得留着应对下一次损伤。”

从更残酷的角度来说，那些NDRG1表达量低、活力四射的干细胞，因为缺乏保护，在漫长生命历程中反反复复的损伤修复中，早已陆续被耗尽、淘汰。进入老年时，剩下的大都是这些虽然反应迟钝，但极度“抗造”的幸存者。

结语

这篇《Science》文章，让我们在细胞层面看到了“幸存者偏差”，也帮助我们重新理解衰老过程中的“功能退化”。

为了活得更久，数十年的自然选择为我们的身体舍弃了一些功能。所谓的“老态龙钟”，恰恰是生命为了延续而展现出的最后智慧。

参考文献：

[1] Kang, J., Benjamin, D. I., Guo, Q., Evangelista, C., Kim, S., Arjona, M., Both, P., Chung, M., Krishnan, A. K., Dhaliwal, G., Lam, R., & Rando, T. A. (2026). Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging. Science, 517, 518–521. https://doi.org/10.1126/science.ads9175

[2] Koike, H., Manabe, I., & Oishi, Y. (2022). Mechanisms of cooperative cell-cell interactions in skeletal muscle regeneration. Inflammation and Regeneration, 42(1), 48–48. https://doi.org/10.1186/s41232-022-00234-6

[3] Kachhap, S. K., Faith, D., Qian, D. Z., Shabbeer, S., Galloway, N. L., Pili, R., Denmeade, S. R., DeMarzo, A. M., & Carducci, M. A. (2007). The N-Myc down regulated Gene1 (NDRG1) Is a Rab4a effector involved in vesicular recycling of E-cadherin. PloS one, 2(9), e844. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000844‌