“分子胶水”与“缓冲器”：精准医学的新曙光

由明尼苏达大学医学院主导的新研究表明，作为“分子缓冲剂”和“分子粘合剂”的分子可以重新连接G蛋白偶联受体（GPCR）的信号传导，将细胞中最活跃的受体转变为精确的工具——为新一代更安全、更智能的药物铺平了道路。研究结果今天发表在《自然》上。

大约三分之一的美国食品药品管理局批准的药物针对GPCR家族。尽管它们是成功药物靶点中最大的一个家族，科学家们认识到这些受体仍然具有尚未开发的潜力，可以作为新治疗的靶点。这些受体可以激活16种不同G蛋白下游的众多信号通路，引发不同的细胞和生理反应。其中一些通路可能在治疗上有帮助，而另一些则可能引发不必要的副作用，限制了治疗开发的可能性。

“设计仅产生特定信号反应的药物的能力可能会带来更安全、更有效的药物。到目前为止，如何实现这一点仍然不清楚，”明尼苏达大学医学院的助理教授、这项研究的主要作者和通讯作者劳伦·斯洛斯基（Lauren Slosky）博士说道。

在这项研究中，研究团队，包括桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（SBP）的化学家，提出了一种设计化合物的策略，这些化合物选择性地激活受体正常信号通路的一个子集。几乎所有其他基于GPCR的药物都是通过细胞外部靶向受体。这些新化合物则结合了细胞内部一个之前未被药物靶向的部位。在这里，它们直接与信号传导伙伴相互作用。

在他们对神经肽受体1（neurotensin receptor 1）这一类GPCR的研究中，研究团队发现，与该细胞内受体位点结合的化合物可以充当分子胶水，促进与某些信号传递伙伴的相互作用；同时也可以充当分子缓冲器，防止与其他信号传递伙伴的相互作用。

斯洛斯基博士表示：‘大多数药物都是通过‘调高’或‘调低’受体的所有信号来实现的。’除了‘音量控制’之外，这些新化合物还改变了细胞接收到的信息。

通过建模，他们设计了具有多样的信号传导特征的新化合物，从而产生不同的生物效应。

“我们通过改变化合物的化学结构，来控制哪些信号通路被激活，哪些被抑制，”SBP药物化学执行主任、研究共同作者史蒂文·奥尔森（Steven Olson）博士说。“最重要的是，这些变化是可以预测的，可以帮助药物化学家合理设计新药。”

对于神经肽受体1号，我们的最终目标是找到既能治疗慢性疼痛和成瘾，又能尽量减少副作用的疗法。因为这个细胞内位点在GPCR超家族中普遍存在，这个策略可能适用于许多受体，并可能为多种疾病提供新的治疗方案。

想了解更多信息： Madelyn N. Moore 等，设计变构调节剂来改变GPCR G蛋白亚型的选择性，《自然》（2025）。 DOI: 10.1038/s41586-025-09643-2