“最危险肝炎病毒”迎来国产克星：病毒拦在细胞外，疗效持久达标

1 月 23 日，国产创新药立贝韦塔单抗（HH-003）正式获批，用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染。这款 First-in-class（首创）新药的上市，意味着我们对抗“最难缠肝炎”有了新的有力武器。

1. 为什么丁肝被称为“最危险的肝炎”？

HDV 是一种特殊的“卫星病毒”，它必须依赖乙肝表面抗原（HBsAg）才能生存和复制。因此，丁肝患者必定同时感染了乙肝。 这种合并感染往往比单纯的乙肝更凶险：它会加速肝脏疾病的进展，让患者更快地发展为肝硬化和肝癌。 正是因为这种独特的借壳生存机制，丁肝的治疗一直面临两大难点：一是难以把病毒载量真正压下去，二是难以把疗效长期维持住 [1]。

HDV的生命周期和治疗策略

2. 精准“堵门”：把病毒拦在细胞外

立贝韦塔单抗的治疗逻辑非常清晰：直击 HDV 入侵肝脏的关键环节。 它以乙肝/丁肝病毒表面大包膜蛋白的 PreS1（前 S1）区域为靶点，通过特异性结合 PreS1，直接阻断病毒与肝细胞表面受体 NTCP 的结合。 打个比方，病毒进入肝细胞需要一把钥匙（PreS1）插进锁孔（NTCP），而立贝韦塔单抗就是直接把钥匙给封住了，从而阻止 HBV/HDV 进入肝细胞。

对于丁肝治疗来说，这种阻断入侵的策略意义重大。目前的治疗目标往往不是追求病毒彻底“清零”，而是尽可能实现“双达标”：即 HDV RNA 下降 ≥2 log10，同时转氨酶（ALT）恢复正常。这代表着病毒学和生化学指标都出现了实质性改善。

3. 关键数据：48周疗效稳步提升

在 HH-003 的关键 IIb 期研究 HH003-204（NCT05861674）中，这种机制转化为了实实在在的数据：

• 第 24 周： 20 mg/kg 组与 10 mg/kg 组达到上述“双达标”的比例分别为 35.0%（14/40） 和 32.4%（11/34），而对照组仅为 5.0%（1/20）。
• 第 48 周： 随着治疗时间的延长，疗效进一步上升。20 mg/kg 组达标率升至 42.5%，10 mg/kg 组升至 44.1%，而对照组仍停留在 5.0%。

这组数据说明，该药不仅起效，而且效果是稳定、可持续的，对于乙肝/丁肝合并感染的患者来说，这是一个里程碑式的成果。

4. 全球视野下的丁肝治疗新局

在阻断病毒入侵这条赛道上，HH-003 并非孤军奋战，全球范围内还有其他创新药物在探索不同路径 [1]：

• Bulevirtide（布来韦肽）： 已经在欧盟等地区获批。它的策略也是“堵门”，但它是通过结合并抑制肝细胞表面的 NTCP 受体（锁孔）来阻止病毒进入。
• Tobevibart（VIR-3434）：这是一种单克隆抗体，靶向 HBsAg 抗原环。它不仅能抑制病毒进入新的肝细胞，还能降低血液中循环的 HBsAg 水平。

此外，组合拳方案也备受关注。例如 Tobevibart 与 RNA 干扰治疗药物 Elebsiran（VIR-2218）的联合治疗，在临床试验中已实现了 HDV 和 HBsAg 的双重下降，以及 ALT 的复常。

随着我们对病毒与宿主免疫系统相互作用理解的加深，未来通过单药或联合治疗，一定有望攻克这一“最危险的肝炎”。

参考资料

[1] Abbas Z, Abbas M. Hope on the horizon: Emerging therapies for hepatitis D. World J Hepatol. 2025 Jun 27;17(6):107963.

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