药物再定位、真实世界数据与 AI/ML：前景机遇及科睿唯安实践洞察

新药发现和开发过程耗时且成本高昂：从发现一款新药到其上市，可能需要长达17年的时间，耗资超过20亿美元。候选药物的失败率始终居高不下，进入临床试验的新药中只有10%最终获得上市批准，其中临床 I 期和 II 期（评估安全性、耐受性、剂量、疗效和副作用）淘汰率最高。

药物再定位的方法旨在筛选已上市或已通过人体安全性评估的药物，拓展这些药物的适应症来为其他疾病提供治疗选择。其最重要的优势在于能更快地为亟需治疗的患者提供有效疗法。

与传统的新药发现方法相比，另一项不可忽视的优势在于，它能提高制药公司上市新药的投资回报率。采用药物再定位方法可将成本降低至5亿美元以下，这可以极大地降低公司研发（R&D）预算。

计算机模拟技术、机器学习和大数据

虽然过去成功的药物再定位案例主要依赖于偶然发现，但现在药物再定位更多的是方法论，并且主要由计算机模拟技术驱动。计算方法涵盖分子对接、结合位点检测、信号通路图分析、遗传关联和机器学习（ML）。

科睿唯安药物发现与转化科学（the Discovery and Translational Science，DTS）咨询服务部的生物信息学顾问Ezequiel Anokian在最近的一次网络研讨会中介绍了这些方法体系，并重点聚焦快速发展的基于机器学习的技术。

Anokian说： “从广义上讲，我们可以将基于机器学习的药物再定位方法分为四类：经典机器学习、网络分析法、矩阵分解模型和深度学习模型”。“其中，深度学习模型近年来备受青睐”。

• 经典机器学习法基于观测样本（例如，药物-疾病配对）和特征（药物、靶点和疾病特性）的传统训练模型，比如：随机森林或支持向量机等。
• 网络分析法对网络（图）结构的数据进行操作，其中节点代表生物实体（例如：药物、疾病或蛋白质），边缘代表实体之间的直接或间接连接。随机游走算法即属此类经典方法。
• 矩阵分解模型通过将代表网络的矩阵（例如，邻接矩阵）分解为子矩阵，使这些子矩阵的乘积近似原矩阵，该过程可以填补/预测缺失的链接。矩阵分解算法广泛用于社交网络和推荐系统。
• 最后，深度学习模型由许多隐藏层组成，这些隐藏层可以学习输入数据的抽象表示。编码器-解码器模型常用于药物再定位：编码器将靶点的氨基酸序列或化合物的SMILES编码至嵌入空间，解码器则预测输入靶点和药物之间的结合评分。

“计算药物再定位的工具在很大程度上依赖于数据质量和一致性，”Anokian解释道。“在科睿唯安，我们在适应症拓展和靶点识别流程中利用三个专有数据库：Cortellis药物早期研发情报数据库TM用于提取疾病生物标志物信息，MetaBase系统生物学内容平台TM用于蛋白质-蛋白质相互作用信息，以及OFF-X药物安全信息平台TM用于药物安全性和不良事件信息。这些经过人工整理和定期更新的数据库是我们强大工作流程的主要支柱之一。”

此外，真实世界数据（Real-World Data，RWD）可补充传统的随机对照试验，具有速度更快、成本更低、纳入标准更宽松、样本量更大、随访期更长等额外优势。RWD可以极大地支持罕见病领域的药物再定位。

监管环境

在尝试将现有药物重新用于新适应症时，可以减轻一些监管工作量。例如，通常可以跳过研究性新药申请阶段，因为已被证明对人体安全的药物（即成功通过I期临床试验的药物）通常会被优先考虑纳入药物再定位评估流程。

“然而，药物再定位在监管领域面临多重挑战，”科睿唯安旗下DTS咨询服务部高级生物信息学顾问Martí Bernardo-Faura指出。“例如，在美国，美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）为已获批药物的新应用提供为期3年的数据独占期。大多数情况下，这3年时间不足以让公司收回为药物再定位所做的投资。”此外，超说明书使用再定位的仿制药可能会进一步使产品贬值。

随着监管机构对药物再定位接受度的不断提高，预计更简化、约束更少的监管路径有望激励研发团队在这一领域进行投资。这对罕见病新疗法的开发尤其重要，因为减少监管负担和提高投资回报或将促进罕见病和孤儿药的研发计划。

全新商业模式

在网络研讨会期间，Anokian和Bernardo-Faura指出，建立协作性的新商业模式可能是推动药物再定位发展的关键。科睿唯安领导着两个基于订阅的算法基准测试联盟（Algorithm Benchmarking，ABC）和药物发现计算生物学联盟（Computational Biology for Drug Discovery，CBDD），通过标准化评估并实施前沿通路和网络分析算法，直接赋能药物发现和开发。

行业领导者和创新者之间的合作是促进和赋能药物发现和开发的关键。以科睿唯安近期与美国生物医学高级研究与发展管理局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）的合作为例，双方旨在通过药物再定位，寻找老药新用，治疗氯气或芥子气损伤。

*内容源自科睿唯安LSH栏目Blog