上海
近日，南方医科大学南方医院/汕头大学医学院第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inulin-Based Oral Chemotherapy Modulates Gut Microbiota and Immune Microenvironment through Inhibition of Neutrophil Extracellular Trap Formation for Improving Cancer Therapy”的研究论文，本研究中，研究人员构建了基于菊粉的口服化疗微球（ZIF-8@OXA@菊粉）。基于菊粉的口服微球专门适应消化系统，能够根据胃肠道 pH 值的变化精确释放药物。此外，在原位结肠肿瘤模型中，ZIF-8@OXA@菊粉显著提高了化疗药物在肿瘤内的浓度和滞留时间，从而进一步促进细胞焦亡。此外，ZIF-8@OXA@菊粉微球通过增加有益菌属（Alistipes、Lactobacillus、Enterorhabdus 和 Turicibacter）的丰度并抑制化疗相关副作用诱导的中性粒细胞外网（NETs）的形成，重塑肠道微生物群，最终促进肿瘤微环境中 T 细胞的浸润。ZIF-8@OXA@菊粉微球不仅表现出卓越的抗肿瘤性能和抗转移效果，还对免疫治疗药物具有辅助作用。综上所述，这种口服菊粉基微球（ZIF-8@OXA@菊粉）能够发挥抗肿瘤活性，同时促进化疗和免疫治疗效果。因此，它们在结直肠癌治疗中展现出巨大的应用潜力。
中性粒细胞及 NETs 在结直肠癌化疗免疫疗法中的作用与策略探讨
01
化疗免疫疗法的潜在作用机制包括抑制免疫抑制细胞、激活效应细胞、增强免疫原性以及增加 T 细胞浸润。然而，单独使用免疫疗法在结直肠癌（CRC）中的疗效有限，主要是由于免疫原性差以及肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制性。中性粒细胞对于适应性免疫反应的调节和协调至关重要，并参与多种免疫功能，包括吞噬作用以及形成和释放被称为中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的细胞外陷阱。NETs 由活化中性粒细胞释放的脱凝固染色质纤维组成。这些结构显著影响肿瘤微环境（TME）的免疫景观，影响局部免疫反应和肿瘤进展。因此，中性粒细胞和 NETs 在塑造 TME 中的作用越来越受到关注。近期研究表明，NETs 在肿瘤复发、转移和治疗抵抗中发挥着重要作用。此外，抗 NET 疗法与化疗联合使用时有可能表现出协同抗肿瘤效果。因此，采用各种策略抑制 NET 形成，对于提高化疗免疫疗法的疗效至关重要。
通过调节肠道微生物群，ZIF-8@OXA 纳米颗粒嵌入的菊粉微球联合αPD-1 治疗具有强大的抗肿瘤和免疫反应疗效
02
体外和体内实验表明，ZIF-8@OXA@菊粉能够通过诱导细胞焦亡、抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成以及调节肠道微生物群来逆转免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。ZIF-8@OXA@菊粉可能对增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果也有显著的积极作用。为了验证这一点，研究人员进一步在原位结肠肿瘤模型中评估了 ZIF-8@OXA 纳米颗粒嵌入菊粉微球（ZIF-8@OXA@菊粉）与αPD-1 联合使用的抗肿瘤效率。此外，还使用抗生素混合物（ABX）抑制肠道微生物群，进一步证实菊粉通过调节肠道微生物群增强化疗免疫疗法。不同治疗组分离的结肠组织照片进一步表明，ZIF-8@OXA@菊粉与αPD-1 单药治疗联合使用的效果最佳。仅使用αPD-1 治疗时，肿瘤抑制率仅为 18.6%。相比之下，菊粉或 ZIF-8@OXA@菊粉与αPD-1 联合治疗的肿瘤抑制率分别显著提高至 39.3%和 89.5%。然而，在 ZIF-8@OXA@菊粉与αPD-1 联合使用阿比西普的组中，肿瘤抑制率仅为 16.7%，这表明肠道微生物群的调节显著影响了癌症免疫化疗的效果。
通过调节肠道微生物群，ZIF-8@OXA 纳米颗粒嵌入的菊粉微球联合αPD-1 治疗具有强大的抗肿瘤和免疫反应功效
结论
03
研究人员开发了一种结合肠道环境调节的结直肠癌（CRC）治疗策略。以菊粉衍生物为基础的 ZIF-8@OXA@菊粉微球代表了一种简便且生物相容性良好的结直肠癌靶向口服药物递送范例，能够在胃肠道实现药物的控制释放，提高肿瘤内药物浓度，重编程肿瘤微环境，并调节肠道微生物群。此外，ZIF-8@OXA@菊粉还有望作为一线化疗的辅助手段。在原位结肠肿瘤模型中，与免疫治疗药物αPD-1 联合使用时，它能有效控制肿瘤进展。因此，ZIF-8@OXA@菊粉在结直肠癌治疗中具有实际意义和广阔前景。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514318
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