从同窗到搭档，兰州大学“神仙眷侣”，2026年首篇Nature Synthesis！

一束光，实现苯环在温和条件下的精准收缩

苯环，作为有机化学中最稳定、也最“难啃”的骨架之一，几乎构成了现代药物和功能分子的基石。然而，正是这种高度芳香稳定性，使得对苯环进行“骨架重塑”成为长期困扰化学家的难题。尤其是苯环收缩反应，不仅需要克服高能垒的去芳构化过程，还必须在高度活泼、瞬态的中间体中实现化学与区域选择性的精准控制。以往的方法往往依赖高温、紫外光或化学计量金属条件，反应条件苛刻、适用性有限，难以真正服务于复杂分子的高效构建。在可持续化学和光化学迅速发展的背景下，是否能在温和条件下“重新唤醒”苯环的反应潜能，成为一个极具吸引力却长期悬而未决的问题。

今日，兰州大学胡安华教授和郭婧婧研究员提出了一种全新的光热级联（photothermal cascade）激活策略。研究团队巧妙利用“中断的 Fischer 吲哚化反应”过程中原位生成的瞬态有色中间体，在无需外加光敏剂的情况下，实现了芳基肼底物的精准光激活，首次在温和可控条件下完成苯环的高选择性收缩反应，模块化合成一系列高度取代的稠合吡啶骨架。这一策略不仅为苯环骨架重塑提供了新范式，也为复杂含氮杂环的合成打开了全新的反应空间

相关成果以“Photoinduced benzene ring contraction of arylhydrazines for the synthesis of fused pyridines”为题发表在《Nature Synthesis》上，Kun Li为第一作者。

值得一提的是，胡安华与郭婧婧，是兰州大学化学领域一对颇具代表性的“夫妻搭档”。两人于 2005 年一同进入兰州大学，自本科起便在同一学术土壤中成长，却又在关键阶段走向不同路径、彼此呼应。胡安华博士毕业于中科院上海有机化学研究所，此后在上海有机所、上海科技大学完成科研与博后阶段积累，2019 年回到母校兰州大学，现为萃英特聘教授，长期聚焦可见光促进反应方法学与天然产物全合成，在 Science、JACS、Angewandte Chemie 等期刊发表多篇高水平论文。郭婧婧则是兰州大学化学化工学院的青年研究员，在可见光促进的环加成反应与复杂分子高效合成方面持续深耕。自博后阶段起，这对“夫妻联手”的组合以共同一作发表包括Science在内的多篇高质量成果。

胡安华（左）和郭靖婧（右）在实验室合影

长期以来，有机反应中偶尔出现的“反应液变深”现象，往往被视为副反应或无关紧要的信号。然而，研究团队注意到，在芳基肼参与的 Fischer 吲哚化过程中，这些暂时生成的有色中间体本身具备可观的可见光吸收能力。正是这一被忽视的特性，成为整个研究的突破口。在图1a中，作者系统回顾了苯环收缩反应的发展历程：无论是高温热激活，还是紫外光直接照射，均难以兼顾反应效率与选择性。而图1b给出的能量剖面图清晰展示了传统热反应、直接光激活与本工作“光热级联激活”之间的本质差异。后者并非强行激发稳定底物，而是通过反应自身生成的中间体作为“中继”，显著降低整体反应能垒。图1d进一步给出了这一策略的整体构想：在中断的 Fischer 吲哚化过程中，芳基肼与羰基化合物首先形成一系列互变异构的中间体，这些中间体在酸性条件下显色，并在可见光照射下被精准激活，从而触发一条竞争性的自由基介导环收缩路径，最终生成稠合吡啶结构。值得注意的是，这一骨架正广泛存在于多种药物分子中（图1e），使该方法具备天然的应用潜力。

图1：苯环收缩反应的发展背景与光热级联激活策略整体构想

在图2a中，作者将整个反应过程比喻为一个“光开关”系统：在黑暗条件下，反应倾向于沿经典路径生成吲哚；而一旦开启光照，反应通道即被重新导向苯环收缩产物。这种通过外部光信号调控反应命运的设计，为复杂反应体系提供了前所未有的可控性。通过系统优化（图2b），研究团队发现395 nm波长的LED光源与酸性环境缺一不可。在最优条件下，目标稠合吡啶产率可高达98%，而更换波长或移除酸添加剂，反应效率则显著下降。这一结果清楚表明，反应并非简单的光化学或热化学过程，而是二者高度协同的“级联激活”。

图2：基于“光开关”的反应路径调控与条件优化

图3展示了该方法令人印象深刻的底物普适性。无论是不同环尺寸的环酮，还是线性醛酮底物，均可顺利参与反应，生成结构多样的稠合吡啶产物。更具说服力的是，对于传统 Fischer 吲哚化中常见的区域选择性问题，该策略在动力学控制下实现了几乎完全的单一异构体生成。此外，复杂甾体骨架底物的成功转化，也验证了该方法在后期官能化中的实际价值。

图3：苯环收缩反应的底物适用范围与结构多样性

为了揭示反应本质，作者在图4中对关键中间体进行了光谱和理论研究。通过在无光条件下成功分离稳定中间体4，并结合紫外-可见吸收光谱，证实其吸收峰与反应光源高度匹配。随后进行的同位素标记实验明确了氮原子与氢迁移来源，而DFT计算进一步支持了一条低能垒的自由基环收缩路径：光激发后经历系间窜越，通过类 aza-di-π-methane 重排实现苯环骨架的收缩重排。

图4：关键中间体表征及光热级联反应机理研究

在合成应用方面（图5），该反应不仅可顺利放大至克级规模，还能通过简单转化进一步构建喹啉、萘啶等重要杂环骨架。更重要的是，该策略已被用于多种生物活性分子及手性配体前体的合成，充分展示了其在药物化学和功能分子设计中的延展潜力。

图5：克级放大实验及稠合吡啶骨架的合成应用拓展

小结

这项工作首次提出并验证了一种基于“反应自身中间体”的光热级联激活模式，为苯环这一“最稳定骨架”的精准重塑提供了全新思路。通过将光能巧妙嵌入经典反应路径中，研究团队不仅解决了苯环收缩长期面临的条件苛刻与选择性难题，也为未来基于瞬态发色中间体的光化学反应设计提供了通用范式。可以预见，这种“不依赖外加光敏剂、以反应体系自激活为核心”的策略，将在复杂分子合成、药物骨架编辑以及计算机辅助合成设计中发挥越来越重要的作用。