压力或成抗癌T细胞“劲敌”，西湖大学揭示神经激活对免疫监视的影响

*仅供医学专业人士阅读参考

皮肤是人体最大的免疫屏障器官，它不仅从物理上帮我们隔绝外部病原体的威胁，皮肤组织中含有的丰富免疫细胞同样构成免疫监视的第一道战线。

随着外部环境的改变，以及精神/身体压力的变化，皮肤免疫监视强度也会随之变化，这背后的机制我们还不清楚。

今日，西湖大学张兵/周挺课题组在《细胞》杂志发文，揭示了皮肤组织免疫监视的新机制。

研究者们发现，交感神经可以通过去甲肾上腺素抑制上皮细胞的趋化因子CXCL16释放，削弱交感神经活动可招募更多循环T细胞进入皮肤并转化为组织驻留T细胞，从而加强免疫监视。

上皮、免疫、神经，这三类细胞原本就有着紧密的联系。在屏障组织中，上皮细胞构成物理屏障，并向深层组织传递信号；免疫细胞则在其中游走，完成了持续的免疫监视工作。神经纤维密集支配屏障组织，传导感觉信号的同时也通过自主神经信号参与调控上皮完整性和免疫监视。

在皮肤屏障的各种免疫细胞中，皮肤驻留记忆CD8+T细胞（TRM）可以说是最重量级的一个，它能在再次接触抗原或其他炎性刺激物质时快速分泌效应细胞因子，保护组织、招募其他免疫细胞，放大局部的免疫应答。TRM的功能依赖于数量，TRM不足很容易导致病原体扩散或肿瘤进展。

在人类患者中，也有研究发现TRM细胞对肿瘤监视至关重要，TRM密度越高患者往往预后越好，因此搞清楚TRM怎么来的就具有了临床意义。

在本研究中，研究者们发现，小鼠皮肤中的CD8+TRM受交感神经调配，消融交感神经可显著增加CD8+TRM数量，且数量伴随交感神经纤维重新支配皮肤而回落。

不过有趣的是，研究者利用荧光剂确定了二者的位置，却发现交感神经并不直接接触CD8+TRM细胞，它们之间显然还有一个神秘的中介者。

研究者最先想到的，就是在交感神经活动中最重要的去甲肾上腺素（NE），交感神经末梢通过释放NE激活靶细胞表面受体，完成了对多种细胞功能的调节。

该图片属于AI生成

不过追溯肾上腺素能受体和相关作用后，研究者发现，NE确实能够影响CD8+TRM数量，但敲除免疫细胞群中的β2-肾上腺素能受体基因（Adrb2）却不影响CD8+TRM丰度。

β2-肾上腺素能受体（ADRB2）在各类皮肤细胞中表达最多。研究者分别敲除了不同表皮细胞亚型中的Adrb2，最终确定皮肤交感神经释放NE，通过表皮角质形成细胞上的ADRB2，间接调控CD8+TRM数量。

那么这些是CD8+TRM哪来的呢？实验结果显示，并非组织中原有CD8+TRM增殖。CD8+TRM由循环T细胞发育而来，因此研究者猜测，或许抑制交感神经增加了循环向皮肤的T细胞招募。

实验发现，抑制交感神经可促进上皮细胞释放趋化因子CXCL16，CXCL16-CXCR6介导了T细胞招募到皮肤。同时，抑制交感神经也上调了皮肤中多个与TRM发育有关的基因，如TGF-β、E-钙黏蛋白、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等，使招募来的新T细胞进一步发育获得CD8+TRM表型。

这套交感神经-上皮细胞-免疫细胞的机制不仅存在于皮肤，研究者在鼻腔及气道上皮中也发现了明显的交感神经支配，说明该调控轴在多种屏障组织中均成立。

研究者在低剂量B16小鼠模型中进行了实验，抑制交感神经显著增强了皮肤CD8+TRM的免疫监视效果，癌细胞接种6周后，无瘤小鼠比例较对照组翻倍。

应激状态会激活交感神经，进而削弱CD8+TRM，或许这也是应激状态会抑制免疫的机制之一。

总的来说，这项研究发现了一种全新的神经-免疫互作机制，交感神经通过上皮细胞调控组织TRM，动态调节免疫监视强度。研究者指出，这条通路可被应用于疫苗接种和改善自身免疫性疾病。未来研究需要搞清楚TRM减少的机制，以确定疗法的安全性和组织特异性。

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参考资料：

[1]Zhang P, Miao J, Yu H, Yu H, Liu C, Zhao L, Yang P, Zhou T, Zhang B.Sympathetic‑epithelial crosstalk governs tissue‑resident memory T cell immunosurveillance in the skin.Cell. 2026;2026 Jan 29. doi:10.1016/j.cell.2025.12.043.

本文作者丨代丝雨