北京大学最新Science：雷晓光团队在生物催化领域取得重大突破，实现酰胺键的变革性生物合成

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

酰胺键（amide bond）是有机化学与生物化学中至关重要的化学键，广泛存在于蛋白质、多肽及大多数药物分子中。

2026 年 1 月 29 日，北京大学化学与分子工程学院雷晓光团队（高磊、邱祥、杨军、胡康德龙为该论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation 的研究论文。

该研究在酰胺键合成领域取得重大科学突破，首次提出并验证了一种在反应起点、反应机制以及合成逻辑上均不同于既有方法的全新生物催化策略，实现了酰胺键的变革性生物合成。

在这项研究中，研究团队通过对自然界中经典的醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）进行理性酶工程改造与定向进化，成功将其转化为一种能够催化醛直接与胺反应生成酰胺的氧化型酰胺合成酶（oxidative amidase，OxiAm）。该研究首次在“新于自然”的生物催化体系中系统性地实现了从非羧酸出发的低氧化态合成前体实现酰胺键构建的变革性方法。该方法也不再依赖会产生大量“建筑垃圾”的酰胺缩合剂，实现了“一个都不浪费”的理想反应，使所有原料原子都进入最终产品。在水中，酶像精准的裁缝，将原料片段拼接起来，不产生任何有害废物，推动含有酰胺结构的药物分子的工业化生产开启精准、高效、绿色、可持续的生物制造时代。

在机制层面，该策略对经典 ALDH 催化路径进行了根本重构。天然 ALDH 催化醛向羧酸转化的过程中，会短暂形成一个与活性半胱氨酸相连的硫酯中间体。该中间体在自然体系中被水分子迅速水解生成羧酸产物。研究团队提出，通过精准改造酶的活性位点结构并引入胺分子这一非天然底物，使胺类底物优先于水分子进攻该中间体，从而直接生成酰胺。基于这一设想，研究团队对 ALDH 中四个高度保守的关键氨基酸残基进行了理性突变。X射线晶体学结构解析表明，这些突变显著拓宽并疏水化了酶的催化口袋，为胺底物的进入和定位提供了有利条件。正是这一微环境的改变，使得原本天然的生成羧酸的反应路径被重新导向为新于自然的氧化酰胺化反应。

将醛脱氢酶改造为新于自然的氧化酰胺合成酶

在温和的水相条件下，OxiAm 能够高效催化多种结构多样的醛与胺底物，展现出良好的底物普适性和化学选择性。与传统化学氧化酰胺化方法相比，该体系无需贵金属催化剂或有毒氧化剂；与已有生物酰胺合成方法相比，则完全摆脱了对羧酸底物、ATP 或高能酰基供体的依赖，代表了一种全新的生物催化反应类型。更具突破性的是，研究团队进一步将 OxiAm 与醇脱氢酶相结合，构建了两步酶级联反应体系。在该体系中，常见、稳定且来源广泛的醇类底物首先被氧化为相应的醛，随后在同一反应体系中直接转化为酰胺产物。这一设计使酰胺键的构建起点进一步前移至更低活化态的醇类原料，显著拓展了合成原料的选择空间。

基于这一全新的“醇/醛逻辑”，研究团队对以电影《我不是药神》中描述的抗白血病明星药物伊马替尼（格列卫）作为代表性的药物分子的合成路线进行了从头设计。与传统以羧酸为核心的合成路线相比，新策略在减少反应步骤、降低副产物生成以及提升整体原子经济性方面均表现出明显优势，展示了其在药物研发与工业制造中的现实应用潜力。

新型化学酶法合成伊马替尼关键中间体

综上，通过提出独特的科学思想，利用精巧的酶工程改造，雷晓光团队在通向酰胺高效、精准、绿色构造的道路上“铺设”了一条全新的生物催化路径，仿佛在分子世界里开辟了一条隐蔽而优雅的高速公路。该生物催化方法将成为能重新规划合成路线、突破想象力边界的“领航员”。酰胺键合成的演进史，是一部人类不断追求更精准、更高效、更绿色的分子制造史诗。这条小小的化学键，不仅连起了氨基酸、小分子药物，更连起了基础科学与人类福祉。

在微观世界里，有一种化学键如同生命的“针线”，将氨基酸缝合成蛋白质，将药物分子编织成治病良方——它就是酰胺键。这个看似简单的“碳-氮-氧”组合，却是生命体系和现代医药的分子基石。目前临床所使用的小分子药物中，超过 60% 含有酰胺键结构。在药物研发所涉及的化学反应中超过一半以上直接服务于酰胺键的构造。在过去 100 多年里，人类认识并掌握建造这座“分子桥梁”的技术，走过了一段充满智慧的旅程。

酰胺键是药物分子中最常见的化学官能团

19 世纪的化学家们，面对酰胺键的合成，就像原始人用燧石打火。他们发现，若将羧酸与胺混合加热到 150℃ 以上，有时能得到目标产物。但这方法如同“靠天吃饭”，效率低下，且需要暴力加热，许多娇贵的分子在高温下早已“奄奄一息”。于是，化学家们学会了“先发制人”：先将羧酸变成脾气更火爆的酰氯，再让它与胺反应。但酰氯怕水且不稳定，空气中一丝水汽就能让它失效，且反应副产的酸雾也令人头疼。1902 年，诺贝尔化学奖得主埃米尔·费歇尔，首次用化学方法实现了在多肽中酰胺键的构建。

20 世纪中叶，多肽与蛋白质研究兴起，化学家们需要一种更温和、更通用的“分子缝纫术”。这时，一批“魔法试剂”登上了历史舞台。1955 年，约翰·谢汉和罗伯特·伍德沃德（1965 年诺贝尔化学奖得主）在明星药物分子——青霉素的全合成中引入了一种神奇的物质——DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）。它就像一个“分子红娘”，一手拉住羧酸，一手拉住胺，促成两者结合后，自己悄然化身成固体沉淀离去。这一发明，让多种天然产物、药物分子、多肽/蛋白质首次在室温下合成成为可能，开启了现代多肽化学的大门。随后，EDC、HATU、TBTU 等更强大的酰胺缩合试剂家族出现，催生了多肽固相合成（1984年诺贝尔化学奖）、人工牛胰岛素全合成等大批科学史上的经典工作。

但是这些酰胺缩合试剂的“退休产物”难以去除，产生了太多“建筑垃圾”；而且，几乎所有的酰胺键合成都需要从羧酸出发，底物选择有限。在绿色化学与可持续发展的背景下，能否摆脱对羧酸底物和化学缩合试剂的依赖，发展全新的酰胺键构建逻辑，成为化学与生命科学领域的重要科学挑战。随着分子生物学技术的发展，酰胺键的构建策略逐步从“化学驱动”走向“化学-生物融合”：酶催化等生物方法目前已经成为酰胺键合成的重要补充。但是，目前所使用的主要催化酶还集中于经典的连接酶（ligase）或脂肪酶（lipase）。虽然这些生物催化方法绿色环保，但是催化活性相对较低，底物适用性窄，并且都无法逃脱“羧酸依赖”的困境。

酰胺键合成的传统化学方法

雷晓光团队此次取得的重大突破，完美解决了上述困境。在国家将生物制造作为新质生产力之一的背景下，酰胺键的绿色生物合成方法将为这个发展超过百年的经典化学反应书写新的、更加壮丽的诗篇。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3365