为何AI抗病毒新药研发冷门却是刚需？

随着AI制药渡过最初的技术可行性验证阶段，生物医药领域的技术和资本加速向这一赛道聚集，却也加剧了不同研发方向的资源分化：相较于因AI加持而更加火热的肿瘤、自身免疫疾病的药物研发，在结核、疟疾以及尼帕病毒等原本就较为冷清的传染病药物研发中，AI制药项目启动寥寥。

但AI驱动抗病毒新药研发虽然冷门却是刚需。当前，公共卫生领域创新药物研发面临研发投入远超“双十周期”（指一款创新药物从启动研发到最终上市，平均研发周期超过10年，研发成本超过10亿美元），商业回报不确定性更强，靶点稀缺，病毒易变异并产生耐药性，动物模型稀缺且预测性差，药物毒性和安全性挑战高等诸多堵点，为此，在受访业界人士看来，AI大模型对于这一赛道的赋能效益或会更加显著。

AI如何生成“千里马”新药分子

“从AI制药平台本身而言，它可以用来设计传染病药物的AI大分子模型，也可以用于肿瘤、神经退行性疾病、罕见疾病等研发领域，关键在于投入的优先级。”全球健康药物研发中心（GHDDI）数据科学部负责人郭晋疆在接受第一财经专访时说。

GHDDI是由北京市政府、清华大学和盖茨基金会联合发起成立的一所独立运营、非营利性质的创新药物研发机构。不久前，GHDDI正式发布由中国自主研发的，融合生成式AI分子设计模型、高精度虚拟筛选、多任务ADMET评估模型等多类原创算法，率先实现药物研发全流程智能设计的AI平台——“AI孔明”。

郭晋疆表示，该平台将聚焦应对疟疾、结核病以及病毒等全球健康重点领域的新药研发，但从平台能力来看，“AI孔明”已针对数十条真实研发管线完成系统验证，研发管线既包括传染性疾病，也包含非传染性疾病中的常见病和罕见病，设计出的候选分子命中率与优化效率相较传统流程实现数倍至数十倍的提升。

他举了两个例子：第一个案例是结核病，这是一个全国约有3.5亿人感染，每年约有80万人发病的传染性疾病。“AI孔明”针对它的多个关键靶蛋白生成并验证了一系列新颖化学结构，实验结果显示具有生物活性的化合物命中率约为 38%，在此基础上优化产生的先导化合物表现出较高的细胞活性和酶活性，这证明该AI模型在指导合成新药物分子的潜在价值；

第二个案例是肌萎缩侧索硬化症（即“渐冻症”），这是一种非传染病疾病，也是罕见疾病。郭晋疆说，“AI孔明”针对该疾病的一个关键靶蛋白SARM1设计出了10个新颖化合物结构。SARM1是负责人体神经纤维的断电与断裂的“开关”，它的紊乱与否直接关系渐冻症的疾病进展。

“事实上，无论是外来生物导致的人体侵入式伤害还是人体自身功能结构紊乱，从疾病的底层机制来看，均可归结为蛋白结构及其相互作用的异常，而不同物种的蛋白结构在功能性、结构性和数量级上具有一定的相似性，这为跨物种、跨疾病的机制研究与干预策略提供了共同的生物学基础。”据他介绍，目前“AI孔明”预训练的蛋白质数据库体量达到百万级，并在结核、疟疾及其他病毒病原体蛋白结构数据的积累中具有“先天优势”。

在郭晋疆看来，尽管在数据和算力基础上，“AI孔明”平台与一些纯商业化的AI制药平台仍有差距，但足以支撑主要传染病新药研发的科研工作。“目前已有一些大型跨国药企(MNC)和全球科研团队使用‘AI孔明’平台或表达合作意愿”。

MNC和全球头部科研团队并不缺乏自建的AI平台。但他们在抗病毒研发领域对第三方AI制药平台主要有两个期待：其一，传染病具有偶发性，加之病毒特性往往较为复杂，可用于研究的病毒及可作为药物作用的靶点以及研究数据较少，需要全球政府、企业、科研机构协同合同，这又会涉及数据安全、共享和知识产权保护等相关问题。此时就需要一个独立于药企自建AI平台外的第三方平台，这个第三方平台同时可支持本地化与私有云部署，以确保核心科研数据合规、可控、安全流转；其二，他们往往需要依托第三方AI制药平台以实现从靶点结构分析、分子生成、活性预测到成药性评估等多元目标，最终生成具备“千里马”潜力的药物分子。

对于后一种期许，“AI孔明”通过三个模块予以实现——连弩、星象和八阵，分别对应分子生成、虚拟筛选和成药性评估。

“在分子生成环节，我们是根据某疾病已验证的靶点特性，‘连弩’有针对性地去生成具有潜在生物活性且结构新颖的化合物，这样生成的苗头化合物数量较少，命中率高而查重率低，较大程度提高了后续继续筛选和验证的效率。”郭晋疆说。

在过往AI制药的实践中，郭晋疆及其团队发现，一些虚拟或者商业分子生产平台，可能会生产90亿-150亿个候选分子，这种方式本质上更接近于对化学空间的无差别枚举与扩展。在这种情景下，即便是现在有了高性能计算的方式，一个粗略的分子筛选工作只需要几十秒的时间，但考虑到后续需要乘以十亿乃至百亿级的分子数量，虚拟筛选的整体成本也是巨大的。

药物安全性也是传染病新药研发中的一大挑战，这在既往实践中让不少候选药物化合物在进入成药性评估中被淘汰，或者在后续动物试验和人体临床中“折戟”。

以抗疟疾的药物为例，郭晋疆说，一些候选药物化合物可能对于疟原虫产生较好的生物活性，但进入人体后，就会产生生物毒性和代谢问题，尤其是当这类药物的使用对象是妇女和儿童。

“如果仅仅依靠专家经验去修饰分子以改善药物化合物的生物毒性，方向很多，周期很长，整个过程可能需要2-3年，这就需要AI的介入。”他表示，通过AI孔明的“八阵”模块，该中心研发人员针对抗疟疾的先导化合物开展毒性优化，在约半年内即获得了 3 个在安全性测试中表现良好的先导化合物，截至去年5月已全部完成相关工作，显著加速了项目向下一个里程碑的推进。

AI驱动抗病毒药物研发的下一步

AI辅助传染病新药研发的效率还可以进一步提高。

郭晋疆认为，当谈及AI制药，不仅仅是指“AI for drug”，通过AI平台生成“千里马分子”，也是指“AI for Scientist”,通过AI平台去创造“伯乐”。这意味着需要将生物学、药物化学和药代动力学等专家的知识系统性地融入AI平台，使其能够协同调度分子生成、性质预测与评价等多类工具，自动产生并分析大量数据，并将结果“整理”和“转译”为专家可以快速理解和使用的信息与决策建议，从而支持研究人员及时对AI生成、理性设计或既有药物候选分子进行优化。

“特别是对于全球传染病研发领域的一些小型科研团队，他们的专家数量和覆盖领域有限，特别需要技术平台赋予其‘AI for Scientist’的能力，否则面对AI在更短时间生成更多有价值的数据，若缺乏有效的整合、解读与决策支持机制，不仅难以实现研发效率的最大化提升，甚至可能适得其反。”郭晋疆说。

迄今，AI制药对于传染病领域新药研发的赋能，与其他药物研发领域类似，均集中于临床前阶段。根据波士顿咨询公司的相关报告，AI生成的药物分子在I期临床试验中成功率高达80%~90%，远超传统的50%；但总体新药研发成功率仍处于9%~18%的区间。

在临床前阶段，AI赋能的效率也有可能受到限制。“比如，AI平台可以在一两个小时完成候选药物分子的毒性评估，但随后需要对候选药物进行生物测试，比如做斑马鱼试验或者大小鼠试验，这个周期可能会长达四五个月。”郭晋疆说。

这意味着AI加速新药研发不等同于资本一定可以“更快退出”或者必然减少研发失败的概率。

但郭晋疆对AI制药的未来持积极态度。他提及了两点原因：

一是成熟AI制药平台设计出的药物，可以在药物毒性、有效性和适应证人群选择等方面具备一定的“前瞻”优势，进而减少后续临床前及临床阶段的失败风险；

二是随着多国推动减少动物试验，加之试验动物成本增加、动物模型对一些抗病毒药物在人体疗效与毒性预测方面存在局限，未来AI有望进一步降低新药的临床前和非临床测试阶段对动物模型的依赖，形成基于计算预测的药效和安全性评估新模式。