FSHW | 麦角硫因对MPTP诱导的小鼠帕金森病的改善作用及其机制探究

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Introduction

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种多因素神经退行性疾病，以黑质（substantia nigra，SN）中多巴胺能（dopaminergic，DAergic）神经元缺失和多巴胺（dopamine，DA）水平降低为特征，并伴有路易体（主要由a-synuclein组成）的存在。在帕金森病的病理过程中，除了常见的各种运动功能障碍表现外，患者往往还伴有一系列非运动功能障碍，如认知障碍和抑郁。随着全球人口老龄化的加剧，预计到 2050年，PD患者将超过1 200万，这将给社会和家庭带来严重的经济负担和精神压力。目前，PD的临床治疗以提高DA水平和改善DA生物利用度为原则，主要药物有Rasagiline、Levodopa等。虽然这些药物能在一定程度上缓解PD患者的病情，但都不能最终阻止PD的发展。随着药物治疗时间的延长，异感症和剂末现象等副作用也会出现。免疫疗法、基因疗法和干细胞疗法正在被尝试和不断研究，但距离广泛应用于临床还有很长的路要走。因此，寻找更安全、更有效的抗帕金森病药物仍是当务之急。

L-麦角硫因（EGT）是一种2-硫咪唑氨基酸，广泛存在于真菌食品中。研究表明，麦角硫因具有抗氧化、抗炎和调节脂质代谢等多种生物活性。最重要的是，EGT可穿透血脑屏障，表明其对大脑具有潜在作用。Cheah等发现，轻度认知障碍患者大脑和血浆中的EGT水平明显下降。同样，Hatano等通过代谢组学分析发现，帕金森病患者血浆中的EGT水平低于健康人。这意味着 EGT 缺乏可能与神经退行性疾病有关。最近的研究还发现，EGT能更好地缓解炎症和氧化应激引起的记忆损伤。因此，作者推测EGT可能是治疗帕金森病的一种新型活性成分。

中国科学技术大学段亚君教授以及合肥工业大学食品与生物工程学院廖晨种教授、孟宪社博士等将麦角硫因应用于PD的研究，在细胞水平和动物水平证实了麦角硫因对PD的防治作用，并初步探究了其作用机理，提出了麦角硫因有可能成为治疗PD的潜在药物或开发抗PD药物的先导化合物。

麦角硫因可缓解MPTP诱导的PD模型小鼠运动功能障碍

外源性神经毒素MPTP可选择性地损害黑质纹状体DA通路，从而诱导出PD小鼠模型。作者利用 MPTP（30 mg/kg·day）连续注射7天诱导了亚急性帕金森病模型。雷沙吉兰是治疗帕金森病的临床药物，本文选择它作为阳性对照。为了研究EGT对MPTP诱导的小鼠运动功能障碍的改善作用，作者进行了行为测试，包括旷场实验和转棒测试。旷场实验通常用于评估小鼠的自主行为活动。与对照组相比，MPTP组小鼠的总运动距离和平均运动速度明显下降（图1C和D）。然而，这一现象在不同剂量的EGT治疗后得到了改善。有趣的是，EGT-H组与阳性药物雷沙吉兰的治疗效果相似（图1C和D）。进入场地中心的时间可以反映小鼠在开放场地测试中的探索行为和焦虑水平。如图1B和图E所示，MPTP 组小鼠进入场地中心的次数减少，而不同剂量的EGT治疗后这种行为得到了极大的改善。此外，还通过转棒实验测试了帕金森病小鼠的运动协调性。结果显示，MPTP治疗组小鼠的保持时间明显短于Ctrl组，而EGT或EGT治疗组小鼠的运动协调性明显优于Ctrl组。

麦角硫因改善帕金森的机制探究

多年来，人们一直在广泛研究DJ-1在信号转导和转录调控中的作用。Clements等证实DJ-1能促进Nrf2与Keap1分离，并促进Nrf2核转位。Lu等发现DJ-1通过增强Nurr1的转录活性促进 TH、DDC和VMAT2的表达。因此，作者探讨了EGT对PD的保护作用是否依赖于DJ-1。SN中的免疫荧光结果显示，EGT能显著逆转MPTP抑制的DJ-1表达（图8A和B）。同样，作者发现在 MN9D 细胞中，EGT在40 mmol/L或18 h处理条件下对DJ-1的激活作用最强（图8C-E）。有趣的是，在si-DJ-1作用下，EGT激活的DJ-1蛋白表达明显减少（图8F和G）。此外，si-DJ-1阻止了 EGT增强的Nrf2与Nurr1在细胞核中的表达（图 8F-I）。同时，SOD1和SOD2由MPP+下调的mRNA水平在si-DJ-1 后不能被 EGT 恢复。此外，si-DJ-1后，EGT逆转MPP+诱导的ROS和细胞凋亡的活性大大降低（图8J-N），这表明EGT需要DJ-1来减少氧化应激诱导的神经细胞凋亡。同样，si-DJ-1也阻断了EGT对TH和 DDC mRNA水平的上调（图8O和P）。此外，si-DJ-1后，EGT 恢复MPP+诱导的DA水平的下降作用明显减弱（图8）。

总之，作者发现麦角硫因通过激活DJ-1-Nurr1通路恢复DA水平，从而缓解运动功能障碍。麦角硫因通过激活DJ-1-Nrf2通路抑制氧化应激，从而挽救DA能神经元的缺失。研究表明，麦角硫因可能是治疗帕金森病的潜在药物，也可能是开发抗帕金森病药物的先导化合物。

第一作者简介

孟宪社，男，现为合肥工业大学食品与生物工程学院，食品科学与工程专业在读博士，主要研究方向为天然产物的药理学活性探究。目前以第一作者或共同第一作者发表SCI论文2 篇。

通信作者简介

段亚君，女，博士，中国科学技术大学与合肥工业大学食品与生物工程学院双聘教授，国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者，黄山青年学者。长期致力于动脉粥样硬化、肥胖、免疫相关疾病的防治与相关分子机制的研究，以及天然产物的药理学活性探究。近五年发表通信或共同通信作者论文几十余篇，其中包括：在STTT发表论文1 篇，在动脉粥样硬化领域权威期刊之一ATVB发表2 篇论文；在经典药理学期刊British Journal of Pharmacology发表论文2 篇；在经典期刊Journal of Biological Chemistry (JBC) 发表论文6 篇；在Int J Cancer发表论文1 篇、Biochem J发表论文2 篇、BBA-Mol Basis Dis发表论文1 篇、BBA-Mol Cell Biol Lipid发表论文2 篇、授权发明专利1 项。

L-Ergothioneine ameliorates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease in C57BL/6J mice by activating DJ-1

Xianshe Menga,1, Huawen Menga,1, Shuzeng Houa, Zequn Yinb, Xuerui Wanga, Ke Gonga, Feng Zhanga, Qingshan Lia, Shuang Zhanga, Yuanli Chena, Xiaoxiao Yanga, Zhiwei Zhaob,*, Chenzhong Liaoa,*, Yajun Duanb,*

a Key Laboratory of Metabolism and Regulation for Major Diseases of Anhui Higher Education Institutes, College of Food and Biological Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China

b Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China

1 These authors contributed equally to this work.

*Corresponding authors.

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases. The loss of dopaminergic (DAergic) neurons in the substantia nigra and the decrease of dopamine (DA) levels accelerate the process of PD. L-Ergothioneine (EGT) is a natural antioxidant derived from microorganisms, especially in edible mushrooms. EGT can penetrate blood-brain barrier and its levels are significantly decreased in the plasma of PD patients. Therefore, we speculated that EGT could ameliorate PD, and determined its effect on PD development by using 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced PD mouse models and neurotoxin 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+)-induced cell models. Our results show that EGT alleviated MPTP-induced behavioral dysfunction in mice. Mechanistically, we innovatively revealed that EGT was a key regulator of DJ-1. EGT restored DA levels by activating the DJ-1-nuclear receptor-related factor 1 (Nurr1) axis. Furthermore, it reduced reactive oxygen species (ROS) levels by regulating the DJ-1-nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway, which inhibited oxidative stress-induced DAergic neuronal apoptosis. Combined treatment with DJ-1-siRNA transfection revealed that blocking DJ-1 reversed EGT upregulated Nurr1 and Nrf2 expression in the nucleus, which significantly decreased the benefits of EGT. Taken together, our study suggests that EGT can ameliorate PD and be considered as a strategy for PD treatment.

Reference:

MENG X S, MENG H W, HOU S Z, et al. L-Ergothioneine ameliorates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease in C57BL/6J mice by activating DJ-1[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(3): 9250068. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250068.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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