if8.5: 中药淫羊藿外泌体样纳米囊泡通过“肠肾轴”调节脂质代谢多靶点抑制脓毒症肾损伤

【写在前面】：本期推荐的是由杭州医学院浙江省人民医院（附属人民医院）重症监护室急诊重症监护中心等研究团队合作近期发表于ACS Applied Materials & Interfaces(IF8.5）的一篇文章，揭示淫羊藿外泌体样纳米囊泡通过“肠肾轴”调节脂质代谢多靶点抑制脓毒症相关性急性肾损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Epimedium-Derived Exosome-like Nanovesicles Regulate Lipid Metabolism via the “Gut–Kidney Axis” for Multitargeted Inhibition of Sepsis-Associated Acute Kidney Injury

脓毒症相关性急性肾损伤（S-AKI）是重症监护病房急性肾损伤（AKI）的主要原因，其发病率和死亡率居高不下，给临床带来了巨大挑战。在本研究中，我们从中药淫羊藿中分离出类外泌体纳米囊泡（ENVs），并对其治疗S-AKI的潜力进行了评估。在小鼠S-AKI模型中，ENVs具有明显的肾脏靶向性，并能改善肾脏损伤。在机制上，ENVs重塑肠道菌群，促进短链脂肪酸（SCFAs）的产生，增强肠道屏障功能，从而减少系统性脂多糖（LPS）易位，抑制TLR4/NF-κB通路。此外，env富含生物活性脂质和黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎作用，包括下调促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）。转录组学分析显示，ENVs调控脂质代谢和肠肾串扰的关键基因和通路。我们的研究结果首次证明淫羊藿衍生的env通过以肠肾轴为中心的多靶点机制抑制S-AKI，为临床早期干预提供了新的策略。

图文摘要(S-AKI的ENVs治疗示意图)

【前言】

目前 进展共同推动了纳米材料在肾脏疾病治疗中的应用，并为PELNVs作为天然纳米载体的进一步优化与利用提供了重要启示。此外，植物源性外泌体纳米囊泡含有丰富的功能性成分，包括蛋白质、脂质、微小RNA和次级代谢产物，展现出显著的抗炎、抗氧化、抗凋亡及抗肿瘤效应。中药淫羊藿的应用历史超过两千年，其历史记载可追溯至古代经典《神农本草经》。淫羊藿含有多种活性成分，包括黄酮类、多糖和生物碱，其中黄酮类化合物如淫羊藿素含量最为丰富。近期研究证实，淫羊藿提取物具有广泛的药理活性，包括骨保护、神经保护、免疫调节、心血管保护及抗肿瘤作用。值得注意的是，淫羊藿素及其衍生物通过多种机制显著改善AKI，表现出显著的肾脏保护效果。在S-AKI 研究中，淫羊藿苷类被发现能有效抑制肾脏氧化损伤、减轻炎症反应、减少细胞凋亡并改善血管通透性，从而显著降低CLP诱导S- AKI小鼠的死亡率。同样，在顺铂和多柔比星诱导的肾毒性模型中，淫羊藿总黄酮和苷类通过调节氧化应激、抑制炎症反应及减少细胞凋亡发挥肾脏保护作用。此外，淫羊藿水提物和乙醇提物也通过上述机制缓解庆大霉素诱导的肾功能障碍和组织损伤。然而，传统提取方法获得的淫羊藿提取物存在稳定性差、生物利用度低等局限性，这严重限制了其在S- AKI 治疗中的应用效果。研究表明， NF-κB 通路的过度激活在脓毒症相关肾损伤中起关键作用。6-溴靛红-3′-肟（BIO）是一种与淫羊藿活性相似的化合物，可通过抑制TLR4/ NF-κB 和TLR4/ MAPK 信号通路，并调节促炎与抗炎因子之间的平衡，从而减轻脂多糖（LPS）诱导的炎症反应。此外，研究显示PELNV人参皂苷Rg1可通过抑制肾小管上皮细胞的铁死亡来改善S- AKI ，这表明不同草药成分可能通过协同机制发挥肾脏保护作用。进一步研究揭示，在 AKI 进展为慢性肾脏病（CKD）的过程中，存在一个涉及微生物组、代谢物和氧化应激的复杂调控网络。来自PELNVs的microRNAs可通过调节肠道菌群改善肾脏疾病预后，为开发S-AKI 新型早期治疗策略提供了方向。

本研究提出利用淫羊藿中分离出类外泌体纳米囊泡(ENVs)治疗S-AKI ，并进一步探究其治疗机制。基于传统中药淫羊藿已知的肾脏保护特性，我们首先分离、提取并系统表征了ENVs，为研究其在S- AKI治疗中的作用奠定了基础。通过S-AKI 的体内和体外模型，我们证实ENVs具有显著的肾脏靶向能力及显著的治疗效果，为它们作为靶向干预手段的潜力提供了直接证据。从机制上讲，我们的研究揭示ENVs通过多方面途径发挥作用：它们重塑肠道菌群——α/β多样性、群落结构和功能谱的变化作为关键证据——以增加益生菌丰度、促进短链脂肪酸（SCFAs）的生成，并增强肠道屏障完整性。这种由菌群驱动的重塑进一步减少脂多糖（LPS）向血流的转位，并抑制TLR4/ NF - κB 通路的激活，这是S- AKI 中关键的促炎信号级联反应。此外，ENVs富含生物活性化合物，包括神经酰胺、鞘脂、苯丙烷类、聚酮化合物和黄酮类；这些成分共同作用于清除自由基、抑制 NF - κB 信号传导，并下调促炎细胞因子表达的抑制作用，从而直接缓解炎症和氧化应激诱导的肾损伤。与这些发现相辅相成的是，肾脏转录组分析进一步鉴定了由ENVs调控的关键基因网络和核心通路，揭示了ENVs治疗效应的分子基础。本研究不仅阐明了淫羊藿肾保护作用的科学依据，还为早期S- AKI 新型治疗药物的合理设计奠定了基础（如图文摘要所示）。

【结果部分】

1.ENVs的表征与组成。

2.ENVs的靶向递送能力及体外抗炎效果。

3.ENVs的体外抗凋亡及抗氧化能力。

4.ENVs的体内生物安全性。

5.ENVs的体内靶向能力与治疗效果。

6.ENVs的体内抗氧化与抗炎能力。

7.ENVs可调节肠道微生物群。

8.ENVs处理后信号通路的验证。

【结论与讨论】

本研究全面阐明了淫羊藿源性类外泌体纳米囊泡（ENVs）在治疗S-AKI 中的显著治疗效果及多维作用机制。作为一类独特的纳米囊泡，ENVs富含多种生物活性成分——包括神经酰胺和甘油三酯等脂质（这些成分不仅是细胞膜的结构组成，还参与细胞信号传导）以及苯丙烷类和黄酮类植物次生代谢物（以其抗氧化和抗炎特性著称）。这些成分使ENVs能够通过协同抗炎、抗氧化及能量代谢调节通路发挥肾脏保护作用。体外实验表明，ENVs可被HK-2细胞高效内化，显著降低脂多糖（LPS）诱导的促炎细胞因子（TNF - α 、IL-6、IL- 1β）表达，抑制细胞凋亡，减少活性氧（ROS）生成，并维持线粒体结构与功能。体内实验显示，ENVs特异性靶向受损肾组织，改善病理损伤（如肾小管上皮细胞变性与坏死），通过抑制 NF - κB 信号通路实现全身性抗炎效应，并激活PI3K-Akt通路上调抗凋亡基因，从而增强细胞抗损伤能力。值得注意的是，ENVs通过减少促炎细菌丰度并增加有益菌群来调节肠道菌群。这些有益菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）能强化肠道屏障并减少细菌/内毒素的移位。通过这种方式，ENVs（纳米囊泡）可打破肠道-肾脏轴的炎症循环并减轻肾损伤。

综上所述，作为淫羊藿活性成分的新型纳米递送系统，ENVs通过独特调控肠道-肾脏轴并抑制 NF - κB 通路，展现出在SAKI（系统性血管性肾炎）治疗中保护多器官的潜力。这为SAKI的早期临床干预提供了创新且前景广阔的策略。需要指出的是，尽管本研究证实了ENVs的整体治疗效果，但这些复杂纳米囊泡中核心生物活性成分的确切身份仍有待完全阐明。未来针对单个活性成分的分离与表征研究，将有助于进一步理解其作用机制并实现潜在的临床转化。

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