上海
近日，湖北大学研究团队在期刊《Science Advances》上发表了研究论文，题为“RSV temporally reprograms apoptosis and pyroptosis to balance immune evasion and replication”，本研究中，研究人员证明了呼吸道合胞病毒（RSV）在人类巨噬细胞中协调不同程序性细胞死亡（PCD）途径的时间和顺序调控，以优化其复制和传播。在感染早期阶段，RSV 激活 PI3K-Akt 通路诱导 cFLIP 表达，有效抑制肿瘤坏死因子（TNF）驱动的外源性细胞凋亡。同时，病毒降解 ZDHHC9 阻止 NLRP3 激活下游的 GSDMD 介导的细胞焦亡，从而维持有利于病毒增殖的细胞内环境。相反，在复制完成后，RSV 破坏 caspase-1 信号传导，通过 Casp-1–BID–APAF1–Casp-9 轴触发内源性细胞凋亡级联反应，随后促进 GSDME 介导的二次细胞焦亡。这种晚期程序性细胞死亡的重新编程使病毒粒子和促炎细胞因子同步释放，加剧肺部病理。这些发现描绘了 RSV 通过时间分辨策略平衡早期免疫逃逸与随后的病毒传播和免疫病理的机制，并确定了 RSV 引起的肺部疾病中特定阶段的分子靶点，为治疗干预提供了依据。
呼吸道合胞病毒（RSV）：致病特性、疾病影响与疫苗研发挑战
01
呼吸道合胞病毒（RSV）是一种有包膜、不分节段的负链 RNA 病毒，属于正肺病毒属，是导致呼吸道感染的主要病原体。虽然 RSV 通常在免疫功能正常的个体中引起自限性、轻微的疾病，但它对婴儿、老年人和免疫功能低下的人群构成重大风险，可导致严重的细支气管炎或肺炎。在极少数急性病例中，可能会出现神经系统并发症甚至死亡。目前全球估计每年约有 3300 万 5 岁以下儿童因 RSV 感染下呼吸道，导致超过 360 万例住院治疗和超过 11 万例死亡。这种巨大的疾病负担在很大程度上是由于该病毒复杂的免疫逃避策略，这阻碍了有效疫苗的研发。因此，阐明 RSV 操纵的宿主细胞死亡和炎症信号网络对于合理设计靶向干预措施至关重要。
RSV通过GSDMD失活抑制炎性小体信号传导
02
研究人员用不同的炎性小体激活剂挑战RSV感染的Casp9−/−细胞，并评估炎性小体激活和GSDMD依赖的细胞焦亡。
在 THP-1 细胞中，N-GSDMD 的成孔活性需要由酰基转移酶 ZDHHC5 和 ZDHHC9 进行棕榈酰化。因此，研究人员研究了 RSV 是否通过抑制 ZDHHC 蛋白的表达或功能来抑制 GSDMD 依赖性细胞焦亡和 IL-1β 释放。Casp9−/− THP-1 细胞排除了细胞凋亡和 GSDME 介导的细胞焦亡的干扰作用。如预期的那样，LPS 加 Nig 显著增加了 ZDHHC5 和 ZDHHC9 的蛋白水平，并诱导了强烈的细胞焦亡和 IL-1β 释放。相反，RSV 选择性地抑制了 ZDHHC9 的表达，而不影响 ZDHHC5，从而阻断了 GSDMD 介导的细胞焦亡和 IL-1β 释放。逆转录酶定量聚合酶链反应（RT-qPCR）分析证实，LPS 加 Nig 显著诱导了这两种酶的 mRNA 表达，而 RSV 则没有，这表明 ZDHHC9 发生了转录后下调。
由于已知呼吸道合胞病毒（RSV）会利用自噬 - 溶酶体途径来靶向降解宿主抗病毒因子，研究人员测试了这种机制是否会使 ZDHHC9 减少。值得注意的是，自噬抑制还降低了 RSV N 和 P 蛋白的表达，表明病毒复制同时受到抑制。
呼吸道合胞病毒通过下调 ZDHHC9 的表达来抑制 N- 膜联蛋白 GSDMD 介导的细胞焦亡
这些结果共同表明，呼吸道合胞病毒通过自噬 - 溶酶体途径选择性降解 ZDHHC9 来抑制 N-GSDMD 介导的细胞焦亡。这种逃避机制可绕过 NLRP3 炎性小体驱动的细胞焦亡反应，可能有利于病毒复制。
结论
03
总体而言，本研究结果揭示了呼吸道合胞病毒（RSV）复制与宿主细胞死亡调控之间存在直接的机制联系。感染细胞的快速死亡能够限制病毒复制，而抑制由半胱天冬酶-1（caspase-1）驱动的线粒体凋亡可能成为限制病毒传播的另一种方式，这需要对 NLRP3 激活进行精确控制。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz2496-contributor
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
★ 1月份热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
