in vivo CAR-T，让冷肿瘤变“热”！

最近有点时间，先来看 第 40届在癌症免疫治疗学会（SITC 2025 年）上发表的in vivo制备Trop2 CAR治疗实体瘤的临床研究，此文发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上（原文链接：https://jitc.bmj.com/content/13/Suppl_3/A1583）。

MT-302 是一种靶向TROP2蛋白的mRNA药物。TROP2在多种上皮来源的实体瘤（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等）中高表达，是理想的靶点。它的核心技术在于“体内CAR”平台：药物核心是包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中的一段mRNA序列。

• 药物：MT-302

• 平台：CREATE 的体内 CAR 平台，使用mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送系统

• 靶点：TROP2（在多种上皮癌中高表达）

• CAR 结构：包含抗 TROP2 的 scFv 和CD89（Fcγ 受体）的跨膜与胞内结构域，主要在髓系细胞中表达

• 作用机制：

• • 静脉注射后，mRNA-LNP 被髓系细胞（单核/巨噬细胞）摄取

  • 表达 CAR 的髓系细胞迁移至肿瘤，通过吞噬作用、抗原呈递、释放细胞因子/趋化因子，激活 T 细胞与 NK 细胞，形成抗肿瘤免疫应答。

• 试验阶段：Phase 1 剂量递增（MYE Symphony, NCT05969041）

• 患者：27 例，7 个剂量组，11 种实体瘤类型，多为高肿瘤负荷、多线治疗后

• 剂量设计：BOIN 设计，每两周或每周给药，起始剂量 0.005 mg/kg，最高至 0.15 mg/kg

• 主要终点：安全性、耐受性、确定 MTD

• 次要终点：PK、CRS（细胞因子释放综合征）与 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）发生率

三、安全性结果

• 总体耐受良好，MTD 确定为0.10 mg/kg

• 最常见 TRAEs（>10%）：

• • CRS（51.9%，均为 1-2 级，无 3 级以上）

  • 发热（37.0%）

  • 中性粒细胞减少（33.3%，部分 3-4 级）

• 无治疗相关死亡，仅 2 例 DLT（剂量限制毒性）

• 可重复给药：中位给药 3 次，最多 20 次，累积 mRNA 剂量可达 46,000 μg

四、疗效信号

• 1 例确认的部分缓解（cPR）：HR+/HER2- 乳腺癌患者，治疗 16 个月（20 剂），靶病灶缩小

• 7 例疾病稳定（SD）

• 活性跨剂量与肿瘤类型均可见，包括 NSCLC、CRC、乳腺癌等

五、药效学与生物标志物

• CAR 表达：在血液单核细胞中检测到 CAR mRNA，并在肿瘤活检中观察到 CAR+ 髓系细胞浸润

  
  

• 免疫激活：

• • 肿瘤内T 细胞与 NK 细胞浸润增加

  • M2 型巨噬细胞标记物（如 SPP1、TREM2）下降，向促炎表型转变

  • CXCL9:SPP1 比值与临床获益相关（比值越高，疗效越好）

• 细胞因子释放：剂量依赖性 IFN-γ、CXCL10、CCL2 等升高，提示系统性免疫激活

六、结论

在实体瘤中验证体内 CAR 平台的可行性与安全性，证明机制：CAR+ 髓系细胞可浸润肿瘤、重塑肿瘤微环境、激活 T 细胞免疫，为后续联合治疗与下一代 CAR 开发奠定基础。

1. 新型递送系统：mRNA-LNP 实现体内编程免疫细胞，无需体外工程化

2. 靶向髓系细胞：利用其天然肿瘤浸润与抗原呈递能力，MT-302的LNP载体有倾向地被髓系细胞（如单核细胞、巨噬细胞）摄取。更重要的是，其CAR设计必须依赖髓系细胞特有的一种蛋白（FcRγ链）才能激活。这实现了双重精准：递送有倾向，且“武器”只能在目标细胞内启动。

3. 浸润肿瘤细胞：研究者在治疗后的肿瘤活检中，直接观察到了携带CAR的髓系细胞，并且它们就紧挨在肿瘤细胞旁边。这直接证明了被“编程”的细胞能成功抵达战场最前线。

4. 重塑肿瘤环境：进入肿瘤的CAR+髓系细胞，不仅自己攻击癌细胞，而且分泌 CXCL9、CXCL10等“召集信号”改造环境：将肿瘤内原本抑制免疫的 “M2型”巨噬细胞，重编程为促进炎症的 “M1型”。巨噬细胞的抑炎基因（如SPP1, TREM2）显著下调，而促炎的趋化因子基因显著上调。

5. 招募T细胞，发起总攻：数据显示，治疗后肿瘤内T细胞数量大幅增加。这些新招募的T细胞进而发挥强大的抗癌作用，形成持久的免疫攻击。

6. 安全性可控：低级别 CRS，无重度神经毒性。

7. 早期疗效信号：在重度经治患者中观察到持久缓解。

8. 生物标志物明确：CXCL9:SPP1 比值可作为疗效预测指标。比例高的患者，治疗效果更好（如那位缓解16个月的乳腺癌患者）。比例低的患者，则更容易疾病进展。这为未来精准筛选潜在获益患者提供了重要的生物标志物线索。

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