Advanced Genetics：封面文章：呼吸道病毒组全景解析：从微生态失调到方法学挑战

文章概述：

近日，中日友好医院曹彬教授课题组在Advanced Genetics发表封面综述文章《The Human Respiratory Virome in Health and Disease: Interactions, Dysbiosis, and Methodological Challenges》，系统梳理了人类呼吸道病毒组的组成特征、其与宿主及细菌微生物组的复杂互作、其在不同疾病状态下的关联，以及当前面临的方法学挑战。

研究背景：

解析呼吸道微生态系统的全景组成及其对宿主健康与疾病的深层影响，是理解急性感染与慢性呼吸系统疾病机制的核心科学问题。 相比于物种丰富的肠道环境，呼吸道长期因样本“低生物量”特性及病毒缺乏通用保守基因序列（如细菌 16S rRNA 基因 或 真菌 18S rRNA 基因）而面临巨大的研究阻碍，导致健康个体的广泛病毒多样性长期被忽视。近年来，测序技术的突破打破了这一僵局，其中如何在低丰度背景下精准区分病毒信号与背景噪音，并深入解析呼吸道病毒组与宿主免疫及细菌群落的复杂互作，已成为当前呼吸医学研究的前沿热点。

主要结果：

文章以“呼吸道微生态的稳态与失衡”为主线，整合了近年来病毒组学、微生态学及呼吸医学的关键研究成果，核心内容涵盖三大板块：首先，解析健康个体上、下呼吸道病毒组的空间分布特征；其次，阐述病毒组与宿主及细菌群落的跨界互作机制；最后，探讨疾病关联、技术瓶颈与未来转化方向，形成“基础组成-动态互作-临床意义”的完整逻辑链条。

首先，文章通过梳理既往研究中的健康对照数据，总结了健康个体呼吸道病毒组的生态特征与分布规律。研究揭示，呼吸道并非仅在生病时才有病毒，而是即便在健康状态下也定植着高度多样化的病毒群落，且上、下呼吸道呈现出截然不同的微生态特征。上呼吸道因直接接触外界，环境更为复杂，在健康儿童鼻咽拭子中，指环病毒科（Anelloviridae）占据绝对优势，其检出率随年龄呈“U型”分布；而下呼吸道虽生物量较低，却维持着一种动态平衡，与上呼吸道不同，这里的绝对主角是噬菌体（特别是链球菌噬菌体），同时也存在EB病毒、巨细胞病毒等疱疹病毒的低水平定植。

其次，综述探讨了病毒、细菌与宿主之间复杂的“三角”跨界互作机制。呼吸道病毒组可能通过多种途径参与宿主免疫调控。一方面，文章引用“噬菌体粘附粘液”（BAM）模型，提示噬菌体或许利用其衣壳上的Ig样结构域结合在粘液层中，形成一道限制致病菌的潜在防线。另一方面，这种互作也可能表现为协同致病效应，例如流感病毒对上皮屏障的损伤可能为细菌继发感染创造条件，而特定细菌的存在似乎有利于鼻病毒的入侵。此外，部分RNA病毒（如RSV、流感）被认为可能借助缺陷病毒基因组（DVGs）或细胞间直接传输维持低水平存在，这种机制在推测维持免疫记忆的同时，也被视为慢性炎症的潜在驱动因素之一。

图1：呼吸道病毒组、细菌组与宿主健康之间的相互作用概览。该图展示了呼吸道内的病毒和细菌群落如何通过感染动力学、免疫调节、微生态平衡调控以及疾病易感性塑造等机制，协同影响宿主健康。关键途径将在正文中进一步详述。

再次，文章梳理了呼吸道稳态失衡后，微生态失调与多种急慢性疾病可能存在的关联。当病毒组构成发生显著改变时，这种失调（Dysbiosis）在不同疾病中的表现似乎存在差异：急性呼吸道感染（ARTIs）常被观察到伴随着群落结构的波动及病毒多样性的增加；在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，鼻病毒除被视为急性加重的常见诱因外，还被推测可能参与构建了“病毒-细菌-炎症”的复杂互作网络；哮喘患者则常表现出噬菌体丰度的降低，有研究指出这一变化与肺功能指标之间存在一定的相关性；而关于特发性肺纤维化（IPF）的研究则提示，疱疹病毒的持续存在可能是潜在风险因素之一，或许通过影响上皮细胞及促纤维化因子，参与疾病进程的调控。

图2：呼吸道病毒组与疾病。 该总结图展示了呼吸道病毒组与多种呼吸道疾病之间的关联。

最后，作者讨论了该领域现存的挑战与未来研究方向。尽管潜力巨大，呼吸道病毒组研究仍处于探索阶段，主要面临若干方法学挑战：一是样本的代表性与采样的标准化问题；二是“低生物量与高背景噪音”的技术难点，由于病毒含量相对较低且易受宿主信息干扰，对测序技术和生信分析提出了较高要求；三是健康人群基线数据的相对匮乏及数据库的不完善，限制了对数据的全面解读；此外，关于因果关系的推断仍需谨慎，目前的横断面研究尚难以完全厘清病毒组改变究竟是疾病的起因还是伴随结果。未来建议通过纵向队列研究及多组学技术，进一步探索并解析这些复杂的相互作用。

结语

从“致病原”到“微生态调节者”，我们对呼吸道病毒的认知正在经历范式转变。未来，随着单细胞测序、空间转录组及多组学技术的发展，解析病毒组与宿主的精细互作，将为呼吸系统疾病的精准诊疗提供全新的“病毒组学”视角。

作者简介

姚晓旋

北京协和医学院博士研究生，师从曹彬教授。

邹晓辉

中日医院国家呼吸医学中心副研究员，中日医院呼吸和共病全国重点实验室办公室副主任，美国阿岗国家实验室访问学者，北京预防医学会青年委员，北京整合医学会呼吸和共病分会委员。主要研究方向为呼吸道微生物组、病毒组与呼吸感染的关系及其作用机制。主持国自然等国家级课题4项，任The innovation medicine, Advanced Genetics青年编委，以第一/通讯作者（含共同）在STTT, Adv Sci，Nat. Commun等期刊发表SCI论文26篇，申请和授权专利4项，参编专著2项，专家共识1项。

曹彬

主任医师、教授；中日医院呼吸与危重症医学科主任；中华医学会呼吸病学分会主任委员；中国医学科院学术咨询委员会学部委员。国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者特聘教授，长期致力于呼吸道感染致病机制和诊疗新策略研究。创建抗病毒疗效评价标准并获国际公认，牵头高质量临床研究，改变国内和国际指南。以第一或通讯作者（含共同）在NEJM、Lancet、Nat Med、Lancet Respir Med、Lancet Infect Dis、Am J Respir Crit Care Med等杂志发表SCI论文200余篇，他引14万余次。担任WHO流感临床研究专家组长，主导未来五年全球研究计划。主持制定国家级指南/共识13部，参与制定国际指南6部。获2024年吴阶平医药创新奖，以第一完成人获北京市科学技术进步一等奖、华夏医学科学技术奖一等奖，获首届“新基石研究员项目”资助。

论文信息

The Human Respiratory Virome in Health and Disease: Interactions, Dysbiosis, and Methodological Challenges

Xiaoxuan Yao, Xiaohui Zou, Bin Ca

Advanced Genetics

DOI:10.1002/ggn2.202500022

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ggn2.202500022

期刊简介

Advanced Genetics是隶属于享有盛誉的 Advanced Portfolio 的一本广泛领域期刊，专注于基因相关领域的前沿研究。

本刊致力于覆盖广泛的遗传学主题，包括人类、动物、植物和微生物遗传学，基因组学与表观基因组学，以及将遗传学、组学、生物信息学和计算生物学作为研究工具，用于发现与创新的相关研究方向。期刊欢迎基础研究、应用研究、临床研究和转化研究等不同类型的投稿，旨在应对重要的科学与社会挑战，这些挑战包括提升粮食安全、保护生物多样性、推动人类健康与福祉，以及促进有助于 One Health 成果产生实质影响的全球性倡议。

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