努力寻找药物合成的最优解（弘扬科学家精神）

本报记者 黄晓慧

马大为(中)在与学生讨论课题。

马大为在做实验。 以上图片均为中国科学院上海有机化学研究所提供

人物小传

马大为，1963年生，河南社旗人，中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员。主要从事复杂天然产物全合成及构效关系、有机合成方法学和其在合成生物活性分子中的应用等研究。他改进的乌尔曼反应，解决了碳—杂原子键构建的科学难题，成果广泛应用于新药研发和新材料研制。曾获国家自然科学奖二等奖、第三届全国创新争先奖、上海市科技功臣奖等。

在中国科学院上海有机化学研究所(以下简称“有机所”)，提到马大为，很多人竖起大拇指，他的研究被一些国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”。面对同行的称赞，马大为说：“没做什么，我就是个普通的科研人员。”

“不能轻言放弃，要始终有寻找难题答案的勇气”

直到今天，马大为还记得自己在有机所读研究生时，导师陆熙炎教授说过的话：“年轻人要勇敢地跳出舒适区，探索无人区，在交叉学科的研究中找到真问题。”

1989年，马大为从有机所博士毕业，获得公派留学机会。所里一位老师建议马大为调整研究方向，于是他做出一个“大胆”的决定：转向当时国内尚属空白的领域——有机化学与生命科学交叉的药物合成研究。

1994年，结束在国外博士后的研究，马大为选择回到有机所工作。“国家需要，就是我努力的方向。”马大为回忆，当时所里从事药物合成研究的科研人员青黄不接，连间像样的实验室都没有，他就从找研究经费、搭实验室开始，开展药物合成研究。

在实验室的时间过得很快，马大为专注进行抗肿瘤药物合成实验，每天不断重复实验过程。1998年夏天，他在合成蛋白激酶抑制剂的实验中意外发现一类氨基酸分子，可以提高乌尔曼反应的效率。

乌尔曼反应由德国科学家在1901年发现，该反应将当量铜作为催化剂，能构建出化学和制药工程中需要的碳碳和碳杂键的偶联反应。但苛刻的反应条件，使得适用这一反应的化合物很少。1995年，美国科学家又发现了钯催化方法，虽然在医药与农药分子的合成上得到了广泛应用，但是钯金属价格昂贵，成本较高。

“新发现的氨基酸分子用作催化剂，可以显著提升碳碳和碳杂键的偶联反应效率。”马大为说。这个突破性成果攻克了有机化学领域的一个难题，让年轻的马大为凭借此项研究在学术界崭露头角。

马大为说：“科学探索，是有目标的坚持与偶然发现相结合的过程。”成功的背后是长期的坚持，为了探寻比氨基酸分子催化效率更高的配体，马大为又努力了10年。直至2015年，他的团队找到了草酰二胺配体，首次实现了芳基氯化物的高效碳杂键偶联反应，这一成果被称为“乌尔曼—马”反应，如今已被广泛应用于新药研发和新材料创制。

如今，马大为还在执着寻找下一代“更高效更便宜”的配体，“哪怕再寻找10年，也许这辈子都不一定能找到，但不能轻言放弃，要始终有寻找难题答案的勇气。”他说。

“每简化一步合成步骤，就能降低制药成本，让患者买到更便宜的药”

除了开展催化偶联反应研究，马大为还将很多时间投入到天然产物(即天然存在的化学成分)全合成和药物化学研究中。有机所所长胡金波说：“从有机合成方法学，到萜类和生物碱类天然产物全合成，再到特殊靶点和细胞凋亡过程的小分子调节剂发现，马院士都广泛涉猎。”

天然产物的合成路线很多，但殊途同归，比拼的就是谁的路线最短最省钱。抗癌药曲贝替定由于结构复杂，常规的合成路线需要40多个步骤，被称为世界上最难合成的抗癌药物分子之一，因此价格昂贵。

药物创新是一个不停试错的过程。“要做好10年才出成果，甚至做了七八年结果失败了，一切归零的准备。”马大为说。但他不畏艰难，所思所想皆是如何为患者找到便宜的好药：“要努力寻找药物合成的最优解。我们每简化一步合成步骤，就能降低制药成本，让患者买到更便宜的药。”

经过多年努力，马大为团队为曲贝替定找到了一种迄今为止最简便的合成路线。“我们的新路线仅需要26个步骤，比原路线缩短了1/3。”这一研究成果成功投入生产，中国也因此成为曲贝替定原料药的全球最大供应商，惠及全球数万名患者。

40多年的科研工作中，马大为完成了超过70种复杂活性天然产物的高效全合成，其中近半是首次全合成，为我国合成化学的发展作出了重要贡献。

每次工艺改进成功后，马大为都要学生们计算精简了多少步骤、节约了多少成本，能为患者省下多少钱。正是这种将科学理想与社会责任紧密结合的情怀，影响了越来越多年轻人。

“研究真问题，值得持之以恒地投入”

采访时记者发现，马大为走路很快，似乎总想着能多节约一点时间。正是在这种快节奏状态的带动下，生命有机化学国家重点实验室取得多项研究成果，已成为国际知名的有机合成研究中心，培养了近百名研究生和博士后，其中20余人已在国内外知名高校担任教授。

有机所研究员丁克说，2006年回国后，他一度无法确定科研方向，有些迷茫。但在马大为的引导和启发下，他找到了自己的研究方向，专注于蛋白激酶研究，直到今天。“我的办公室就在马老师办公室隔壁，他的房门一直开着，不管是谁在工作中遇到疑惑，都可以过去向他请教。”丁克说。

如今已是有机所课题组组长的左智伟，攻读博士期间师从马大为。他说，马老师总是鼓励大家挑战前沿课题，跟着马老师做科研，虽然辛苦但每次收获都很大。现在，左智伟也开始带学生做课题，对“什么是真正有价值的科研”有了更深刻的理解：“马老师曾说过，‘研究真问题，值得持之以恒地投入’。”

2018年，马大为获得未来科学大奖物质科学奖后，拿出这项大奖300万元奖金，在母校河南社旗第一高中设立了“未来奖学金”。“希望孩子们能够找到学习的兴趣，发现问题，挑战自己。”马大为道出了自己的初心，“年轻人才能决定科学的未来。”

不出差的日子，马大为常在办公室工作10—12个小时。他觉得每天往返位于浦东的家和位于徐汇区零陵路的实验室，路上会浪费时间，索性在有机所旁边租了一间小公寓。“每天都要看看新文献、及时跟进研究成果，心里才踏实。”他笑着说。

如今，实验室里，又一批年轻的科研人员在马大为的指导下，继续着探索分子世界的旅程。那些烧瓶里跳动的分子，仿佛在诉说着一位科学家关于坚持与热爱的故事。