Adv Sci | 孙坤团队提出游离DNA多组学整合新范式+超高灵敏度多癌种诊断模型

近日，深圳湾实验室孙坤团队在Advanced Science期刊发表题为“Cancer-like fragmentomic characteristics of somatic variants in cell-free DNA”的研究论文，系统性研究了外周血游离DNA（cell-free DNA）中的基因突变。研究发现即使在非癌症患者中，携带体细胞突变（主要来自克隆性造血）的游离DNA其片段组学呈现“类癌”模式；研究开发了先进算法来区分癌症患者中肿瘤与克隆性造血来源的突变模式信号，并提出了多个原创癌症诊断标志物；利用人工智能技术整合游离DNA突变所携带的基因组、片段化组、以及表观组信息，成功构建了超高灵敏度多癌种诊断大模型FreeSV/FreeSV+，为游离DNA多组学整合提供了新的研究范式。

研究亮点

1.游离DNA中的基因突变模式

血液中的游离DNA是细胞死亡后的“分子遗言”，蕴藏着身体健康状态的重要线索。但是在癌症患者中，肿瘤的信号非常低，想在血液中精准找出来自肿瘤的突变，大多需要高深度测序和配对白细胞基因型，成本高昂、几乎不能用于早筛。本研究开发出一套新方法，使用普通的低深度游离DNA数据，不依赖白细胞数据，通过先进的模式识别技术成功揭示两组人群中突变特征存在显著差异。这说明，即使数据“分辨率”不高，肿瘤信号也依然能被捕捉到。

2.健康人血液里，藏着“模仿”癌细胞的突变碎片

以往研究认为，肿瘤来源的游离DNA和非肿瘤来源的背景游离DNA不同，表现出特定的“癌特征”。该研究中首次发现，健康人血液中，也存在带有“类癌”特征的游离DNA片段，它们更短、末端序列异常，就像是癌细胞游离DNA的“模仿者”。进一步追踪发现，这些“模仿者”突变主要来自克隆性造血（一种随着年龄增长，部分造血细胞自发产生突变的现象）。这意味着，即便是健康人的血液，也存在一批“伪装者”碎片，它们有着与癌细胞相似的“行为模式”。更重要的是，在癌症患者的血液里，由于真实肿瘤信号的存在，片段特征异常程度更高。通过低深度测序数据，该研究提出了多个原创肿瘤标志物，可有效区分癌症与健康人，为诊断提供了可靠信号来源。

3.AI出手：基于“强弱信号差”，训练出癌症“超级侦探”

基于“健康人也有类癌片段，但癌症患者信号更强”这一关键发现，团队利用人工智能技术整合基因组、片段化组、以及表观组特征，构建了多癌种诊断模型FreeSV与FreeSV+（已申请专利）。在涵盖肺癌、肝癌、结直肠癌等多种高发癌症的真实数据中，FreeSV+表现亮眼：

高准确率：在多种癌症类型中的AUC值达到93-99%；

超高灵敏度：在确保99%特异性的情况下（即误诊率低至1%），能检出81.3%的癌症患者，早期患者的检出率超70%；

一管血就行：无需组织样本、无需配对白细胞，抽一管血即可检测，并可实现全流程国产化，成本低；

多癌种适用：已在七大癌种中验证有效，助力早期诊断。

相信这项技术将促进癌症早筛、早诊的落地转化，让精准检测不再遥不可及。

研究支持

深圳湾实验室长聘研究员孙坤博士为本论文的通讯作者，孙坤团队研究助理张震宇和助理研究员安昀昀博士为本文的共同第一作者，深圳市第三人民医院赵新教授、中山大学赵喻教授、清华大学长庚医院杜长征教授均对本研究做出重要贡献。该研究获得国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金项目、深圳市口腔疾病临床医学研究中心项目、国家重点研发计划等项目支持。本研究中开发的技术已经转让给奥明星程（深圳）生物科技有限公司（https://www.omixscience.com/），以促进技术的落地转化。

研究人员介绍

孙坤博士，深圳湾实验室长聘研究员，获得国家自然科学基金委“优秀青年基金”（海外）项目支持、国家重点研发计划（青年科学家项目）首席科学家，研究方向集中在癌症液体活检领域，代表性工作包括首创游离DNA的组织溯源以及肿瘤组织预测方法、揭示游离DNA的生物学特性与分子机理等。此外，孙坤博士申请了17+项国际、国内专利（其中7项已获得授权），部分专利已转让给领域内知名公司（如GRAIL）和国内初创AI公司（奥明星程），获得了转化落地。如有兴趣可访问孙坤博士主页获取更多信息：https://www.szbl.ac.cn/research/groups/Kun-Sun.htm。

孙坤团队实验和计算深度整合，注重转化，研究方向包括但不限于：

1. 癌症早期筛查、诊断（Cancer Liquid Biopsy）

2. 肿瘤转移的分子机理与抑制方法（Cancer metastasis）

3. 长链非编码RNA功能（Long noncoding RNA）

4. 人工智能技术应用（Artificial Intelligence）

团队经费充足、科研气氛浓厚，长期招聘博士后（深圳市免税补贴36万/2年，优秀者可额外申请深圳湾实验室补贴，综合年薪可达40万以上）、博士研究生、实习生等，热忱欢迎对液体活检感兴趣的科研人员加入，实验或计算方向均可。有意者请发送简历等应聘信息至sunkun@szbl.ac.cn，或添加团队微信sunkunlab进行联系，通过初筛者将会联系面试。

论文全文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514819

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