JCI丨邱伟/汤常永团队发现视神经脊髓炎髓鞘损伤新机制

视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD) 是一种中枢神经系统 免疫性 疾病 ，属于罕见病， 患者复发率及致残率高， 给个人、家庭及社会带来沉重的负担，然而目前在临床治疗上相对单一，基于免疫抑制为主，因此，探寻新的疾病机制与治疗靶点，对开辟 NMOSD 新型 治疗 策略，尤为重要。 中山三院脑病中心神经内科邱伟/汤常永团队前期通过 FDA-Approved 药物筛选，发现传统药物 依达 拉奉可 通过增强 少突胶质细胞前体细胞发育 成熟来促进 NMOSD 髓鞘 修复 (Glia 2023) 。 但 NMOSD 髓鞘损伤内在分子机制尚未被阐明。

Chitinase 3 - Like 1 (CHI3L1) 作为一种炎症疾病相关标志物， 能否成为神经炎性疾病治疗靶点尚不清楚，研究团队已经阐明 CHI3L1 分子通路在 NMOSD 和多发性硬化 (MS) 认知功能损伤中的作用 ( Science Advances 2023/2025 ； Cell Reports 2024) ，但其对 NMOSD 髓鞘功能损伤的作用尚未被阐明。

近期， 研究 团队在 Journal of Clinical Investigation 发表题为

Astrocyte-intrinsic signaling of chitinase-like protein CHI3L1 drives inflammation and amplifies demyelination in neuromyelitis

optica

关键发现

1 、星形胶质细胞分泌 CHI3L1 是 NMOSD 髓鞘损伤的关键驱动因素，靶向中和抗体干预能有效阻止炎症脱髓鞘恶化： 通过构建 NMOSD 全身模型小鼠及星形胶质细胞 -CHI3L1 条敲除小鼠，通过动物行为学、多重免疫荧光、电镜等实验方式评估。发现靶向 CHI3L1 中和抗体干预能有效改善髓鞘脱失情况及 NMOSD 相关运动损伤，条件性敲除星形胶质细胞中 CHI3L1 后，能有效阻止 NMOSD 疾病进展。

2 、靶向 CHI3L1 下游 RAGE 有效阻止 NMOSD 疾病进展： 通过构建 NMOSD 系统模型小鼠及星形胶质细胞 -RAGE 条敲除小鼠，通过动物行为学、多重免疫荧光、 ELISA 等实验方式评估。发现 RAGE 作为 CHI3L1 特异性下游效应受体，特异性敲除星形胶质细胞 RAGE 受体后， NF- κB 相关炎症反应得到抑制， NMO 疾病进展得到明显的改善。

3 、靶向 CHI3L1 上游的 STAT3 抑制剂能有效阻止 NMO 疾病进展： 通过构建 NMO 全身模型小鼠，通过动物行为学、多重免疫荧光、 WB 等实验方式评估。发现 STAT3 作为 CHI3L1 特异性上游活化通路，靶向 STAT3 抑制剂能够有效阻止 NMO 疾病进展。

该研究：（1）证实了CHI3L1在NMOSD疾病进展过程中起重要作用，CHI3L1加重了NMOSD相关的炎症反应、髓鞘脱失、脊髓神经元脱失及运动功能损伤；（2）阐明CHI3L1的上游调控通路STAT3及下游效应通路RAGE-NF-κB，而针对CHI3L1及其上、下游通路的阻断性干预，能显著减缓NMOSD的疾病进展，为NMOSD 的治疗提出新型治疗方案（图 1 ）。

CHI3L1 发挥功能模式图

中山三院脑病中心 汤常永 、邱伟、以及布朗大学 Yu-Wen Alvin Huang 为共同通讯作者。徐辉明、姜维、徐莉等为共同第一作者。该研究得到了中山大学附属第八医院张晓磊、中国科学院遗传研究所郭伟翔、清华大学崔亚雄等 的指导。 同时，该研究得到了中山大学附属第三医院 医学部韩晓 燕及丘秀 生老师 的支持与帮助。

https://www.jci.org/articles/view/195506

制版人： 十一

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