Nat Cell Biol | 表观遗传开关：滤泡辅助性 T 细胞细胞如何重塑B细胞的命运

撰文|易

在适应性免疫反应中，生发中心反应是B细胞分化和抗体亲和力成熟的关键场所。生发中心B细胞经历着极其动态的表型转换，包括在暗区的快速增殖、体细胞高频突变，以及在明区接受滤泡辅助性T细胞（T follicular helper，TFH）的筛选，最终分化为高亲和力的浆细胞或记忆B细胞。这些快速的、可逆的表型转变提示生发中心B细胞可能拥有独特的表观遗传可塑性，但这种可塑性的本质、调控机制及其生理病理意义尚不明确。传统的观点认为，终末分化的体细胞具有稳定的表观遗传状态，其重编程为诱导多能干细胞的效率极低，而干细胞和祖细胞则保有较高的可塑性。生发中心B细胞作为一类终末分化的细胞，其表现出的剧烈表型振荡似乎违背了这一规律。

近日，美国威尔·康奈尔医学院Effie Apostolou、Ari M. Melnick和Laurianne Scourzic在Nature Cell Biology期刊上发表题为T follicular helper cells transiently unlock a plasticity state in germinal centre B cells during the humoral immune response的研究论文，揭示了滤泡辅助性T细胞通过传递NF-κB等信号，短暂赋予生发中心B细胞独特的表观遗传可塑性，这一机制对正常抗体亲和力成熟至关重要，但其失控可能与B细胞淋巴瘤的不良预后相关。

首先，研究团队利用诱导多能干细胞重编程技术，作为衡量细胞表观遗传可塑性的“金标准”。使用了一种携带可诱导OKSM（OCT4, KLF4, SOX2, MYC）重编程因子及报告基因的“可重编程”小鼠品系。从免疫后的小鼠中分选出naïve B细胞和生发中心B细胞，在标准iPSC重编程条件下进行培养，通过流式细胞术监测重编程标记物（如OCT4-GFP, SSEA-1）并最终通过碱性磷酸酶染色定量iPSC克隆形成效率，从而直接比较两类细胞的可塑性差异。结果表明，与难以重编程的naïve B细胞相比，生发中心B细胞重编程为iPSC的效率和速度高出10-15倍，且产生的iPSC具有真正的多能性。这种增强的可塑性并非由细胞增殖本身驱动，因为体外激活并诱导naïve B细胞增殖并不能达到同等重编程效率，确证了生发中心B细胞拥有显著增强的固有可塑性。

转录组分析揭示，生发中心B细胞，特别是接收到滤泡辅助性T细胞帮助的细胞，会短暂重新激活一套干细胞/祖细胞样基因程序，同时部分减弱了B细胞身份基因的表达，呈现一种“去分化”状态。其次，明确了滤泡辅助性T细胞是这一可塑性状态的关键外部调控者。接收T细胞帮助的MYC-GFP阳性生发中心B细胞具有最高的可塑性。体内阻断CD40L信号或通过EZH2突变削弱T-B细胞相互作用，会显著损害生发中心的可塑性；而增强T细胞帮助信号的Btg1突变则能提升可塑性。这表明可塑性的获得与正向选择的强度直接相关。机制上，单细胞多组学分析显示，T细胞帮助通过激活NF-κB、AP-1等转录因子，导致多能性干细胞超级增强子等染色质区域的开放，同时下调了PAX5、FOXO1等维持B细胞身份的转录因子。功能实验证实，抑制NF-κB通路会损害重编程，而抑制FOXO1则能增强可塑性。

最后，揭示了细胞自主的染色质调控层面对可塑性的贡献。生发中心B细胞本就具有较低的组蛋白H1水平，这有助于形成更开放的染色质状态。H1的进一步杂合缺失，能使通常难以重编程的、未接收T细胞帮助的MYC-GFP阴性生发中心B细胞获得重编程能力，即绕过了T细胞帮助这一“检查点”。

这项发现的临床意义在于，提炼出的生发中心可塑性基因特征在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中高度富集，并且该特征的高表达与患者不良预后显著相关，提示这种生理性的可塑性状态可能在淋巴瘤发生过程中被劫持，促进了更具侵袭性的疾病表型。

综上所述，本研究揭示了一个由滤泡辅助性T细胞精密调控的、生发中心B细胞短暂获得表观遗传可塑性的新机制，这一机制对适应性免疫至关重要，而其失控则可能与B细胞淋巴瘤的恶性和不良预后相关联。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01833-4

制版人： 十一

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