Nat Immunol | 重构中枢免疫耐受范式：胸腺 T 细胞如何反向调控树突状细胞

撰文|雪月

中枢免疫耐受的经典叙事，长期建立在一种近乎单向的逻辑之上：胸腺中的抗原呈递细胞（APCs），尤其是树突状细胞（ dendritic cells,DCs）与髓质胸腺上皮细胞（mTECs），通过呈递自身抗原，对发育中的 T 细胞实施负选择或诱导调节性 T 细胞（ Treg ）分化，从而防止自身免疫的发生。在这一框架中， T 细胞被视为被动的 “ 受检对象 ” ，而 DC 则是稳定、预设功能的 “ 执行者 ” 。

近日， 来自 德克萨斯大学奥斯汀分校 的Lauren I. R. Ehrlich团队在Nature Immunology上发表题为The differentiation and function of heterogeneous thymic dendritic cell subsets require signals provided by distinct thymocyte cell types的文章。 通过系统的单细胞转录组学、遗传学模型与功能实验，作者提出一个更具动态性的模型：胸腺耐受并非由DC单方面主导，而是由不同发育阶段的T细胞持续反向塑造DC的生存、激活状态与功能分工而共同完成的过程。

研究首先解决了一个长期存在却未被彻底厘清的问题，即胸腺 DC 的真实异质性。传统上，胸腺 DC 被分为 cDC1 、 cDC2 和 pDC ，但这些分类更多停留在标记物层面。作者通过高分辨率 scRNA-seq 结合流式验证，系统性地描绘出胸腺DC的转录与功能图谱，明确区分了多种非激活态与激活态DC亚群，并将其与特定空间分布和功能潜能一一对应。

在此基础上，作者进一步揭示了不同 DC 亚群在耐受建立中的功能分工并非沿着一条简单的 “ 强 — 弱 ” 轴线展开。激活型 cDC1 在交叉呈递 mTEC 来源的组织特异性抗原、驱动高亲和力自反应 CD8 ⁺ T 细胞负选择方面占据核心地位，而 cDC2 及其激活 / 过渡状态则在诱导 Treg 分化方面表现出更强的能力。这一发现从机制层面解释了长期以来观察到的现象：胸腺中“删除自反应克隆”与“建立免疫调控池”并非由同一类APC完成，而是通过多亚群DC的协同实现。

通过一系列发育阻断小鼠与骨髓嵌合实验，研究清晰地表明， cDC1 的激活并非自发完成，而是严格依赖CD4单阳性胸腺细胞（CD4SP）的抗原特异性接触 。在缺乏 CD4SP 的条件下， cDC1 无法有效进入 CCR7 ⁺ CD63 ⁺ 的激活状态，其转录轨迹在 “ 成熟前夕 ” 被迫停滞。单细胞轨迹分析进一步显示，这一过程高度依赖 CD40 信号及其下游非经典 NF-κB 通路。换言之，cDC1是否具备执行中枢耐受的能力，取决于其是否获得来自CD4SP的“许可”。

与 CD4SP 的直接 “ 授权式 ” 调控形成鲜明对比，CD8单阳性胸腺细胞（CD8SP）在这一体系中扮演的是另一种角色。研究发现， CD8SP 的缺失并不会直接影响 DC 的抗原呈递能力，却会显著破坏 pDC 与 cDC2 在胸腺中的维持。进一步机制分析表明，这一效应并非源于 DC 本身的迁移缺陷，而是由于 CD8SP 对胸腺微环境的塑造作用。通过支持 mTEC 成熟并诱导 Ⅲ 型干扰素等干扰素信号的产生， CD8SP 在 “ 幕后 ” 维持了 DC 激活所需的信号背景。 scRNA-seq 轨迹分析显示，多条与干扰素相关的转录程序在缺乏 CD8SP 的条件下显著受损，提示这种间接调控对稳态耐受至关重要。

总结来说，该文章揭示 CD4SP 通过抗原特异性接触与 CD40 信号，直接驱动 cDC1 激活； CD8SP 则通过塑造干扰素富集的胸腺微环境，间接支持 pDC 与 cDC2 的生存和功能；二者协同，确保负选择与 Treg 生成在数量与质量上的平衡 。在这一模型中， T 细胞不再只是被筛选的对象，而是耐受系统本身的重要架构者。这项研究揭示中枢免疫耐受并非由树突状细胞单向主导，而是由不同发育阶段的T细胞通过直接与间接机制反向塑造DC功能分化，从而协同建立免疫自稳态的动态调控系统。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02371-9

制版人： 十一

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