熬！熬！熬！熬出大发现，发表顶刊！

长久以来，以PD-1、CTLA-4为代表的免疫检查点分子被视为 T 细胞功能抑制的关键调控分子。然而，这些负性调控分子为何会在慢性抗原刺激下被持续打开，导致 T 细胞耗竭？其上游信号通路与下游效应执行机制虽有很多研究，但具体机制并不明确。

2026年1月，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与合作者在Nature和Immunity & Inflammation杂志上同步发表题为The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction和Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion的两篇研究论文，系统描绘从TCR信号输入到 T 细胞耗竭的完整通路，非常棒的研究。

这些研究系统揭示E3泛素连接酶KLHL6在调控CD8⁺ T 细胞功能中的核心作用，尤其在抗肿瘤免疫应答中扮演的细胞内检查点角色。传统的免疫检查点（如PD-1、CTLA-4）主要关注细胞表面受体，而KLHL6的研究将检查点概念延伸至蛋白稳态与代谢调控的细胞内，为理解 T 细胞耗竭提供了新范式。

该研究清晰地展示了持续TCR信号如何通过经典的PI3K-AKT通路，抑制转录因子FOXO1的活性，从而在转录层面关闭了KLHL6这一守护者基因的表达。这完美解释了为何慢性感染或肿瘤微环境中持续的抗原暴露是驱动耗竭的根本原因。

免疫检查点研究多聚焦转录或信号通路，本研究独辟蹊径，从蛋白稳态（proteostasis）角度切入。作者首先对8项独立研究的136个CD8⁺ T 细胞RNA-seq样本进行信息论分析，提炼出两个核心基因模块（Module 1：耗竭；Module 2：祖细胞样状态）。关键发现是两个模块均显著富集了泛素-蛋白酶体系统（UPS）相关通路（如泛素化、蛋白酶体降解、分子伴侣等），提示蛋白降解机器可能在 T 细胞命运决定中扮演未被重视的角色。

基于此，作者设计了平行的体内CRISPR筛选。耗竭筛选：分选PD-1⁺TIM-3⁺（耗竭）和PD-1⁻TIM-3⁻（非耗竭）的肿瘤浸润 T 淋巴细胞；线粒体筛选：分选(MTDR/MTG)ˡᵒ（线粒体去极化） vs (MTDR/MTG)ʰⁱ（功能正常）的TILs。KLHL6在两个筛选中均排名靠前，表明其同时调控耗竭与线粒体功能。实验确证也发现，缺失KLHL6导致 T 细胞更易耗竭、线粒体功能崩溃、抗肿瘤能力锐减。

该研究通过E-STUB质谱+生化验证，锁定了两大关键底物，TOX和PGAM5，机制清晰。接下来的关键就是如何成药。未来研究方向包括开发KLHL6激动剂或稳定剂；设计靶向TOX或PGAM5的PROTAC降解剂；探索KLHL6在其他慢性感染或自身免疫病中的作用等。

李贵登曾于加州理工学院诺贝尔奖获得者David Baltimore实验室进行博士后训练多年。院校引进人才，2019年加入中国医学科学院系统医学研究院，2021年受聘助理教授，以通讯作者（含共同）在Cancer Cell (2篇)、Immunity、Nature Metabolism、Nature Methods、Nature Communications 、Blood、Advanced Science和Cell Reports等权威期刊发表论文10 余篇。

李贵登教授课题组聚焦于肿瘤免疫转化医学研究，以期望建立高效的 T 细胞免疫新疗法。主要研究方向有：①建立新型TCR抗原筛选平台，②运用分子生物学、高通量测序、计算生物学等手段研究肿瘤抗原呈递以及 T 细胞受体与抗原的互作机制；③探究 T 细胞调控和肿瘤对免疫治疗耐药的机制，④通过基因改造等研发具更强抗肿瘤能力CAR或TCR-T 细胞。上述成果是其长期聚焦和积累，不是撞大运，而是熬出来、干出来的！