上海
撰文丨雪月
人类大脑皮层表面积在婴儿期经历快速而动态的扩张，其增长速度和最终规模在个体之间存在显著差异，并与认知功能发育及神经发育障碍风险密切相关。然而，由于缺乏能够同时结合遗传背景与纵向体内发育指标的实验体系，决定皮层表面积个体差异的细胞与分子机制仍不清楚。近年来，人类诱导多能干细胞衍生的皮层类器官被广泛用于模拟皮层发生过程，但其是否能够真实反映来源个体在真实大脑发育中的生长轨迹，仍缺乏直接证据 。
近日， 来自北卡大学教堂山分校的Jason L. Stein团队在Cell Stem Cell上发表题为Human cortical organoids recapitulate inter-individual variability in infant brain-growth trajectories的文章。 本研究结合 Infant Brain Imaging Study （ IBIS ）中婴儿期纵向 MRI 数据与来源一致的皮层类器官模型，系统评估类器官在重现皮层生长个体差异方面的保真度，并探索早期祖细胞命运决策及旁分泌信号在调控皮层表面积扩张中的作用。
作者从 18 名 IBIS 受试者的外周血中重编程获得 iPSC ，并为每位受试者建立 1–3 个独立克隆，以控制重编程和分化过程中的技术噪音。所有 iPSC 均通过多能性、三胚层分化能力及染色体稳定性验证，随后在盲态条件下分化为皮层类器官。通过在多个分化批次中重复实验，作者发现来源于同一受试者的类器官在形态和细胞组成上显著更为相似，而不同受试者之间存在稳定差异，提示遗传背景是决定类器官发育特征的重要因素，为后续体内 — 体外对应分析提供了可靠基础 。
为系统刻画类器官的细胞组成，作者在分化早期（第 14 天）和神经元生成阶段（第 84 天）进行单细胞 RNA 测序。分析显示，类器官能够稳定地产生顶端和外放射状胶质细胞、中间祖细胞、多类兴奋性和抑制性神经元，其转录特征与人类胎儿皮层高度相似。同时，作者识别出一类表达皮层 hem 和脉络丛上皮标志基因的细胞群（ hem/CPe ）。这些结果表明，尽管类器官存在一定谱系混杂，其整体仍较好地模拟了皮层发育相关的主要细胞类型 。
在宏观层面，研究者通过长期相差显微成像量化类器官的横截面积、生长速度及神经上皮芽和囊泡等形态特征，并将其与单细胞数据整合分析。结果发现，早期形成明显神经上皮芽的类器官体积更大，且富含处于活跃细胞周期的祖细胞；而中期形成囊泡结构的类器官在后期更易富集 hem/CPe 或非典型分化细胞。这表明，类器官的形态特征反映了早期细胞命运决策和祖细胞增殖状态 。
在将类器官特征与 IBIS 受试者婴儿期 MRI 数据进行关联分析时，作者发现第 14 天类器官中 hem/CPe 细胞比例越高，其来源个体在 6–12 月龄阶段的皮层表面积增长速率越快。鉴于皮层 hem 和脉络丛在体内可通过分泌 WNT 、 FGF 等信号促进神经祖细胞增殖，这一结果提示类器官中 hem/CPe 的扩增可能通过非细胞自主机制，增强祖细胞池扩张，从而推动皮层表面积增长 。 作者量化了类器官在分化早期（第 7–14 天）的生长速度，发现该指标与受试者在 24 月龄时的皮层表面积显著相关。即使在不携带已知大效应突变的情况下，类器官早期生长能力仍能反映个体真实大脑皮层生长潜力，支持类器官作为神经祖细胞自我更新能力体外读出的观点 。
在分子层面，作者系统分析了基因表达与 MRI 指标之间的关系，发现与皮层生长显著相关的基因主要集中于第 14 天的一个皮层投射神经元亚群。伪时序分析显示，该群体位于祖细胞向神经元转变的关键命运分叉点。相关基因显著富集于细胞周期和 RHO GTPase 信号通路，并高度重叠于已知的小头畸形和神经发育障碍风险基因集合。进一步的细胞通讯分析表明， hem/CPe 细胞可通过 FGF 信号作用于该命运决策群体，提示旁分泌信号与祖细胞内在程序协同决定皮层表面积扩张 。
该研究通过将皮层类器官与纵向婴儿MRI数据直接对应，证明类器官不仅能模拟平均发育过程，还能够捕捉个体层面的皮层生长差异。结果强调早期祖细胞命运决策及 hem/CPe 介导的非细胞自主信号是决定人类皮层表面积个体差异的关键机制，为利用类器官研究正常发育变异及神经发育障碍的早期病理提供了重要实验依据 。
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.12.001
制版人： 十一
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