NAR | 李竞宇/陈墨/高绍荣/黄国宁团队揭示远端增强子调控早期胚胎谱系分化机制

哺乳动物早期胚胎第一次谱系分化是细胞命运决定的关键， 该过程由致密化的 桑葚胚分化 形成囊胚，产生内细胞团（ Inner cell mass，ICM） 和滋养外胚层（ Trophectoderm，TE），ICM将 发育为胚胎本体， TE则发育 形成 胎盘等胚外组织 。该过程受 H3K4me3和H3K27me3等 表观遗传修饰 和Tfap2c等 转录因子 协同 调控，但H3K27ac 标记的增强子 及染色质高级结构的具体 调控 作用尚不明晰。

近日， 重庆市妇幼保健院 （重庆医科大学附属妇女儿童医院） 李竞宇/陈墨/ 黄国宁 团队 联合 同济大学 高绍荣 团队，在 Nucleic Acids Research 杂志发表 题为

Distal

enhancers

regulate mammalian early embryonic

lineage

differentiation through long-range interactions

研究团队 采用超低起始量多组学技术， 系统 绘制了 ICM 和 TE 中H3K27ac修饰图谱、染色质可及性图谱及转录组图谱。 结果显示，ICM和TE中的H3K27ac存在显著差异； 比较分析发现，共有型H3K27ac倾向于分布在启动子近端区域 ，而 谱系特异性H3K27ac修饰主要富集于远端增强子 ， 这提示胚胎的首次谱系分化依赖于远端增强子的活性 ，进一步的分析还鉴定 出在胚胎着床前后与H3K27ac协同作用的 相关 转录因子 ，如 Gata3 、 Tfap2a 、 Sox17 等 。染色质 高级 结构分析 则揭示了ICM与TE中存在 谱系特异性的增强子-启动子 （Enhancer-promoter，E-P） 环。 调控谱系分化先锋因子 Tfap2c表达 的ICM/TE共有E-P环在植入后逐渐消失，而TE特有E-P环持续存在——这与 Tfap2c“ 早期ICM与TE共表达、晚期TE特异性表达”的模式高度呼应。 研究团队进一步在这些增强子区域鉴定出 BRD4 （Enhancer reader） 、p300 （H3K27ac writer） 和YY1 （E-P regulator）等结构相关调控因子 ，功能验证证实 三者 在桑葚胚向囊胚的转变过程中发挥着不可或缺的作用。 尤为关键的是 ，CBP/p300抑制剂 A485 可特异性破坏带有H3K27ac标记的远端增强子，对启动子的影响 微弱 ，最终导致胎盘相关基因表达下调。尽管 ICM 与 TE 的染色质可及性及转录因子结合模式 相近 ，但增强子的活化 必须 依赖H3K27ac修饰的建立 ， 而非仅靠染色质可及性 开放 。跨物种对比（小鼠 胚胎 vs人类 胚胎 ）发现，哺乳动物胚胎TE中H3K27ac修饰的保守性显著高于ICM，提示TE特异性增强子在早期胚胎发育中具有保守调控作用。

综上 ， H3K27ac标记的远端增强子通过长距离染色质互作，特异性促进谱系相关基因表达，最终调控胚胎早期谱系分化。

重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）李竞宇/陈墨/ 黄国宁 和同济大学 高绍荣为 本文共同 通讯作者 ，重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）朱乾书、郭诗萌、谢娟和屈佳丹 为 本文 共同第一作者。

https://doi.org/10.1093/nar/gkag026

制版人： 十一

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