专家点评Science丨梁洪青/张丹/高绍荣/刘琬璐团队发现，内源逆转录病毒是开启人类胚胎发育的关键钥匙

点评丨黄荷凤（中国科学院院士），朱 冰（中国科学院院士）

人类胚胎常在受精后至着床前的关键发育节点停滞，导致不孕和妊娠丢失等临床问题。受精卵形成后，合子基因组激活(ZGA) 是胚胎发育经历的第一个关键节点。此时，胚胎逐步脱离对母体 RNA 和蛋白质的依赖，向合子基因自主表达模式过渡。 ZGA 异常是导致人类早期胚胎发育阻滞的主要原因之一。尽管在小鼠等模式动物中发现了不少 ZGA 调控的关键转录因子， ZGA 失败导致的人类早期妊娠丢失机制仍不明确，或反映了 ZGA 过程中基因组从沉默到全局激活的调控特殊性及其物种差异性。

内源性逆转录病毒（ Endogenous Retroviruses,ERV）是一类特殊的逆转座序列，是古老病毒感染宿主基因组的遗迹，他们在基因组中拥有大量序列相似的拷贝。特定 ERV 亚家族在 ZGA 阶段特异性激活，转录产生高丰度的 RNA ，是该阶段物种差异性 转录组 的重要部分。但这些 RNA 在胚胎发育中的功能未得到明确阐释。

针对困扰发育生物学和生殖医学的这些难题，浙江大学医学院梁洪青、张丹团队，联合同济大学高绍荣院士以及浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐团队首次揭示人类胚胎合子基因激活过程中，ERV作为关键开关，通过合成特殊的“嵌合RNA”，帮助人类早期胚胎顺利跨越这一关键发育里程碑。该研究以

Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce

human early embryo development

团队发现，在体外受精后发育阻滞在 8 细胞期的胚胎中，内源性逆转录病毒的一个亚家族， MLT2A1 的表达水平显著下降。而 8 细胞期是人类胚胎合子基因组激活的主要时期，在辅助生殖技术中常用于胚胎质量的评估和选择。进一步分析发现 MLT2A1 的下调与合子基因组激活关键基因的表达减少密切相关，提示 MLT2A1 可能在合子基因组激活过程中扮演重要角色。

为探究 MLT2A1 调控合子基因组激活的机制，团队首先在人类胚胎和干细胞中，通过纳米 孔长读 长测序技术鉴定出在 ZGA 阶段 MLT2A1 并非简单地独自表达，而是与下游的不同基因组序列融合，形成种类、形态繁多的 “MLT2A1 RNA 嵌合体 ” 。这种广泛的嵌合模式增加了 MLT2A1 序列的复杂性。 团队进一步通过 RNA- 染色质互作（ ChIRP ）技术描绘 MLT2A1 RNA 嵌合体在基因组上的结合图谱。结果发现 MLT2A1 RNA 能够靶 向结合 关键的 DNA 调控序列，如基因的启动子，以及基因间区的其他逆转座子，如 LINE1 ， Alu 等区域。团队进一步实验结果显示 MLT2A1 下游嵌合的序列极大的拓展了 MLT2A1 RNA 结合基因组 DNA 的能力；通过广泛的基因组结合，从而影响大量合子基因的表达。因此，MLT2A1亚家族中的一系列嵌合RNA，就像在一把简单的钥匙上组合了多种齿形，形成扩展效应，从而能更高效地开启人类8细胞期合子基因表达过程中的“连环锁”。

为进一步探索 MLT2A1 RNA 结合基因组 DNA 后如何促进合子基因的表达，团队鉴定了 MLT2A1 RNA 的定位及互作蛋白，发现 MLT2A1 RNA 主要富集在细胞核内，形成明显的核内凝聚点；同时， 5 ’ 端保守的 MLT2A1 序列可以直接与核蛋白 HNRNPU 互作，并招募基因转录的关键执行者， RNA 聚合酶 II ，促进 ZGA 基因的表达。为进一步验证 MLT2A1 嵌合体与 HNRNPU 的协同作用，研究团队分别敲除 MLT2A1 和 HNRNPU ，发现 ZGA 基因的新生 RNA 合成显著减少，并且胚胎发育出现阻滞。这些研究数据显示在合子基因激活过 程中， MLT2A1 RNA 就像一个繁忙的 “ 协调者 ” ，一边像钥匙一样配对到关键的 DNA 结合位点，一边又把 HNRNPU-RNA 聚合酶 II 吸引到这些 DNA 附近，最终协助激活 ZGA 基因转录。这种MLT2A1-HNRNPU-RNA聚合酶II的协同作用，为合子基因组激活这一全局性转录激活事件提供了强有力的分子基础。

人类基因组中散布着3838个MLT2A1拷贝，并且分布在不同的基因组位点。团队发现， 当敲低 或敲除单个 MLT2A1 拷贝时，不仅该拷贝本身表达下降，其他 MLT2A1 拷贝的表达也受到影响，导致整个亚家族的表达水平进一步降低。反之， 过表达单个完整的 MLT2A1 嵌合 RNA 则能部分上调亚家族的整体表达。进一步实验证明， MLT2A1 亚家族内通过序列相似性彼此激活，构成一个族内的 “ 互助网络 ” ，呈现出自我放大和集体行动的特性，从而以亚家族为单位高效协调合子基因组激活这一全局性转录激活事件，保证 ZGA 基因的大规模、快速激活的需求，体现了多拷贝的 ERV 亚家族在早期胚胎发育调控中的优势。

MLT2A1 亚家族调控胚胎合子基因组激活的示意图。

这项研究不仅揭示了内源性逆转录病毒在人类早期胚胎发育中的新功能和新机制，也为改善辅助生殖技术提供了潜在靶点。MLT2A1嵌合RNA作为合子基因组激活进程的关键调控因子，有望成为评估体外受精胚胎质量的新型生物标志物。

浙江大学医学院附属妇产科医院向阳泉、钱羽力、李铮一、王佳旭为文章的共同第一作者。

专家点评

黄荷凤 （中国科学院院士 ）

这项研究不仅揭示了内源性逆转录病毒（ ERV ）在人类早期胚胎发育中的全新的分子调控机制，其发现更触及了当前辅助生殖技术（ ART ）临床实践中的一个核心痛点 -- 早期胚胎发育阻滞，为改善辅助生殖技术提供了新的思考和方向。

早期胚胎阻滞的研究多集中于母源因子清除障碍、染色体非整倍体、以及编码基因突变。本研究将我们的视野拓展至占基因组很大比例的基因组暗物质， ERV ，及其 介 导的调控机制，即通过合成嵌合 RNA ，形成自我放大网络，从而促进人类胚胎合子基因组激活的全面高效启动。这提示一部分不明原因的胚胎发育阻滞，其根源可能并非传统的编码基因缺陷，为从内源逆转录病毒和非编码 RNA 层面理解不孕不育病因开辟了新道路。

基于此，未来有望通过检测 MLT2A1 预测胚胎发育潜能，筛选出最具活力的胚胎进行移植，提高妊娠成功率。本研究也启发我们探索 MLT2A1 等逆转座子的上游开启机制，从而进一步通过优化培养体系，更好地支持或增强胚胎内源性 MLT2A1 网络的激活，为合子基因组激活失败导致的不孕症提供新的干预路线。这项研究是一次从基础科学到临床实践的跨越。虽然从机制发现到临床 转化仍 有长路要走，但为我们点亮了前进的方向，将推动人类生殖医学向更精准、更高效的方向迈进。

专家点评

朱冰 （ 中国科学院院士）

间接的抒情

基因组里存在众多的逆转座子，有一部分叫内源性逆转座病毒 (Endogenous Retro Virus, ERV) 。它们在大多数细胞中由 DNA 甲基化和 H3K9 甲基化抑制，然而在哺乳动物早期胚胎中 ERV 有着异乎寻常的转录激活，这一方面带来了对基因组稳定性的担忧，另一方面也让科学家们猜测 ERV 的转录激活可能在合子基因组激活（ Zygotic Genome Activation, ZGA ）事件中有着重要的意义。在小鼠等哺乳动物早期胚胎的研究中发现，某些类型 ERV 的转录激活可以导致其转录本延伸到其下游的编码基因中，从而启动这些基因在受精后的初次转录。浙江大学 梁洪青 、张丹团队、同济大学高绍荣院士以及浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐团队近期的工作在这基础上带来了新的发现。

通过对辅助生殖后发育受阻的 人类八 细胞期早期胚胎（人的 ZGA 发生于八细胞期）的 转录组 分析，该团队发现 MLT2A1 亚家族 ERV 出现了显著的下调，并且证明对 MLT2A1 进行 敲降可以 诱发胚胎发育阻滞，并影响 ZGA 发生。然而，大部分的 MLT2A1 转录本下游并不直接与 ZGA 时期激活的编码基因相融合，这说明 MLT2A1 参与 ZGA 的主要机制并非通过转录通读来驱动序列下游的 ZGA 基因表达，那么 MLT2A1 是怎样实现 ZGA 的间接调控呢？

该团队发现 MLT2A1 转录本下游往往融合了其它类型的非编码序列。因此他们猜测这些序列可能赋予了 MLT2A1 融合 RNA 靶向基因组其它区域，并进行转录调控的能力。该团队进一步通过 ChIRP 实验证明了这类 MLT2A1 融合 RNA 具有基因组靶向能力，支撑了他们的假说。

这是一个有趣的发现，丰富了逆转座子行使功能的模式。当然，有趣的发现往往也带来新的科学问题：这些融合 RNA 特异性靶向 ZGA 基因的机制是什么？作为读者，期待该团队能在未来为我们揭秘。

https://doi.org/10.1126/science.adv5257

制版人： 十一

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