诺奖得主，最新Science，中国青年学者担任一作！

一种真正通用的关环反应

长期以来，如何高效、模块化地构建半饱和环系，一直是有机合成化学中的核心难题之一。这类分子同时兼具 sp² 与 sp³ 碳骨架，在药物化学与农用化学中尤为重要：芳环提供相互作用位点，而饱和结构则有助于提升构象受限性和成药性。然而，现有合成策略往往依赖底物特异性的去芳构化、Minisci 型自由基环化或冗长的 de novo 合成路线，不仅底物范围受限，而且难以实现真正的模块化构建。尤其是对普通苯环、2/4-位杂芳环及五元杂环而言，自由基“关环”始终存在显著的电子门槛。

今日，诺奖得主，普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授课题组提出了一种真正底物无关（substrate-agnostic）的 couple-close 合成新范式：通过钴催化的脱氢自由基环化，成功打破芳环电子效应的限制，实现对半饱和芳香环系的快速、普适构建，为这一长期受限的化学空间打开了通用入口。该工作在此前 couple-close 理念的基础上，引入一种机制全新的“关环”步骤。研究者首先通过多种成熟偶联反应，将双官能化链段安装到芳环上；随后在光氧化还原与钴催化协同作用下，由脱氧生成的烷基自由基直接加成至未活化芳环，并通过钴介导的同步氢原子转移与放氢过程完成高效关环。该过程不依赖芳环电子性质，成功覆盖苯环、2/4-位含氮芳环以及五元杂环等传统 Minisci 方法难以适用的底物类型，展示了前所未有的普适性。相关成果以“Couple-close: Unified approach to semisaturated cyclic scaffolds”为题发表在《Science》上，中国学者Jiaxin Xie为第一作者。

文章首先系统回顾了 couple-close 策略的发展脉络。最初版本中，“couple”步骤可高效引入链段，但“close”步骤严重依赖 Minisci 型自由基对电子缺陷芳环的选择性进攻，导致超过 90% 的商业芳基溴化物无法适用（图1a,b）。研究者敏锐地指出，问题的根源在于传统自由基环化依赖氧化-去质子化的分步过程，芳香性破坏后易发生逆反应，且强烈受芳环电子结构影响。为此，作者提出将“关环”与芳构化驱动力本身直接耦合，通过钴催化脱氢自由基环化，在形成 C–C 键的同时同步移除氢原子，从而在热力学上强制反应向关环方向推进（图1c–e）。这一思路，使 couple-close 首次具备了真正意义上的“底物无关性”。

图1：couple-close 策略的设计理念与传统方法的适用性瓶颈

在机理层面，作者通过光谱与对照实验系统阐明了反应路径。首先，醇底物在 NHC 介导下被活化，在光催化剂激发后发生 β-裂解生成一级烷基自由基；该自由基可可逆地加成至芳环，形成前芳香性自由基中间体（图2a）。关键步骤在于：钴(II) 催化剂对该中间体进行选择性氢原子转移（HAT），直接生成环化产物，同时形成 Co–H 物种；后者进一步通过质子化释放氢气，实现完整的脱氢循环（图2b）。光核磁（photo-NMR）实验清晰捕捉到氢气生成信号，直接证明了该脱氢过程的发生（图2c）。对比实验显示，在缺乏钴催化剂时，环化效率骤降，自由基更倾向于发生非选择性副反应，凸显了钴在“锁定”关环路径中的决定性作用。

图2：钴催化脱氢自由基关环的反应机理与实验验证

在底物拓展部分，研究者首先考察了芳环范围。无论是富电子、贫电子还是空间位阻显著的苯环衍生物，均可顺利完成 couple-close 转化（图3 上）。尤为引人注目的是，该方法首次在同一平台下统一适用于吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉等含氮芳环，并能在传统 Minisci 难以实现的位点发生关环（图3 中）。更进一步，该策略还成功拓展至五元杂环体系，包括吲哚、噻吩、噻唑、恶唑等，充分体现了“底物无关”这一核心优势。

图3：多种芳环与杂芳环底物的普适适用性

除经典的脱氧芳基化外，作者还展示了多种不同“couple”策略与钴催化关环的高度兼容性。无论是 SNAr、Ullmann-Goldberg 偶联、还原胺化、脱羧芳基化还是 Mitsunobu 反应，最终均可通过同一套“close”步骤，汇聚生成结构多样的半饱和双环与桥环骨架（图4）。这一点尤为重要：它意味着研究者可以在前端自由选择最优偶联策略，而无需为不同底物重新设计关环条件，大幅提升了方法的合成实用性。

图4：不同“couple”路径在同一关环步骤下的统一收敛

在应用层面，couple-close 策略被成功用于非天然氨基酸、肽段以及药物分子的后期修饰。无论是单个芳香氨基酸，还是含多个官能团的复杂分子体系，该方法均能在保持官能团耐受性的同时，引入半饱和环系结构（图5）。这为快速构建高 sp³ 含量的先导化合物库提供了强有力的工具。

图5：复杂分子、肽段与药物分子的后期修饰示例

小结

总体而言，该工作通过引入钴催化脱氢自由基环化，彻底突破了传统芳环自由基关环对电子结构的依赖，首次实现了真正通用的 couple-close 合成平台。这一策略条件温和、底物适用性极广，并可与多种成熟偶联反应无缝衔接，有望显著加速半饱和环系在药物发现、精细化学品与材料科学中的应用探索。