JCI|广州实验室徐涛团队开发靶向宿主蛋白HGS药物， 调控冠状病毒活性

自2019年底爆发以来，新冠（COVID-19）疫情对全球公共卫生构成了严峻挑战。尽管疫苗接种和药物研发在疫情防控中发挥了关键作用，但病毒变异导致的突破性感染仍时有发生，这提示我们需要更深入地理解病毒的生命周期及其对宿主因子的利用，并在此基础上开发新的靶向药物。目前，冠状病毒研究及相关药物靶点主要集中于病毒入侵与复制环节，而针对病毒组装与释放过程的系统研究仍相对缺乏；现有抗病毒药物也大多以病毒蛋白为靶点，如靶向病毒RdRp的瑞德西韦、莫努匹拉韦，靶向病毒主蛋白酶的奈玛特韦（Paxlovid），以及靶向病毒刺突蛋白的中和抗体等，针对宿主因素的防治策略尚未得到充分发掘。

2025年12月16日，广州实验室徐涛团队及其合作者在The Journal of Clinical Investigation发表题为Targeting the host factor HGS-viral membrane protein interaction in coronavirus infection的研究成果。该研究证实，宿主蛋白HGS是一个广谱调控冠状病毒组装的关键因子，并筛选出靶向HGS的老药核黄素四丁酸酯（riboflavin tetrabutyrate, RTB），其具有广泛的抗冠状病毒活性，为应对未来未知冠状病毒的暴发提供了潜在的药物储备。

冠状病毒的入侵与复制已有大量文献报道，但其组装与释放机制尚缺乏系统研究。前期研究表明，冠状病毒通过溶酶体途径释放，并会引起细胞膜表面溶酶体标志物LAMP1的上调。基于此，研究团队提出假设：表面LAMP1可能作为冠状病毒释放的可靠指示标志。为验证该假设，研究团队使用分别偶联APC和FITC的抗LAMP1抗体区分细胞表面与总LAMP1（以总LAMP1为对照），发现在感染鼠肝炎病毒（MHV）后，细胞表面LAMP1与总LAMP1的比值显著上升，这与前期结果一致；而在敲低已知调控病毒释放的关键宿主因子Arl8b后，该比值则出现下降。这些结果提示，表面LAMP1与总LAMP1的比值可作为冠状病毒释放的合适指标。

随后，研究团队利用该细胞模型及基于流式细胞术的检测方法，开展了全基因组CRISPRi筛选，鉴定出一系列调控病毒组装与释放的宿主因子。其中，宿主蛋白肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物（Hepatocyte Growth Factor-Regulated Tyrosine Kinase Substrate，HGS）被证明是泛冠状病毒感染所必需的。通过在细胞水平进行HGS敲除与回补实验，研究团队发现HGS显著影响包括MHV、SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63以及WIV1在内的多种冠状病毒的组装与释放。此外，在K18-hACE2转基因小鼠肺脏中敲除HGS后，感染SARS-CoV-2的小鼠肺内病毒载量与病理损伤均显著减轻；在C57小鼠肝脏中敲除HGS后感染MHV，也观察到类似效果。研究团队进一步通过液氮裂解感染细胞检测病毒颗粒组装水平、常温室温电镜观察统计病毒颗粒数量以及病毒样颗粒（VLP）组装释放实验等手段，证实HGS广泛影响冠状病毒的组装过程。

接下来，研究团队深入探讨了HGS调控冠状病毒组装的分子机制。研究发现，HGS通过与冠状病毒膜蛋白（M蛋白）直接相互作用，促进M蛋白转运至内质网-高尔基体中间区室（ERGIC），从而参与病毒颗粒的组装。HGS缺失会导致M蛋白滞留在内质网，进而阻断病毒颗粒的组装。基于这一互作机制，研究团队设计了M蛋白衍生肽段，并对超过5000种FDA已批准的药物进行了高通量筛选，最终鉴定出小分子化合物RTB。实验表明，该衍生肽与RTB均能结合HGS，破坏其与M蛋白的相互作用，导致M蛋白在内质网滞留，从而抑制病毒组装。这些干预策略在细胞、肺类器官以及小鼠体内均表现出广谱的抗冠状病毒活性。

综上所述，HGS是一个具备“成药性”的宿主靶点，而RTB则是一种具有前景的广谱抗冠状病毒候选药物。

广州实验室徐涛院士、李总红副研究员、商锦赛教授、生物岛实验室胡立桥研究员、中科院生物物理所纪伟研究员、薛艳红正高级工程师、广州医科大学/广州实验室赵金存研究员和广州海关技术中心卫生检疫研究所师永霞主任医师为该论文的共同通讯作者，龙徐兵博士、博士生陈榕榕、博士生白嵘、田步云博士和曹宇博士为论文的共同第一作者。广州实验室魏雪鹏研究员、刘倩研究员、陈新文研究员、周鹏研究员与上海交通大学郑杰研究员为该研究提供了帮助。

文章链接：https://www.jci.org/articles/view/200225