JCI | 方文峰团队破解EGFR突变肺癌“冷肿瘤”形成新机制

在非小细胞肺癌（ NSCLC ）治疗中，携带经典 EGFR 突变的患者通常难以从免疫检查点抑制剂（ ICI ）中获益，长期处于免疫治疗的“响应盲区”。尽管此类患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂存在原发性耐药已成为共识，且以往多归因于其基线“免疫冷肿瘤”状态，但一个关键问题长期悬而未决： EGFR 突变究竟是“冷肿瘤”的被动 富集 标签，还是主动塑造并维持免疫抑制微环境的驱动因素？

近日， 中山大学肿瘤防治中心方文峰教授 团队在 国际期刊The Journal of Clinical Investigation发表了题为EGFR activation disrupts immunotherapy response via SHP2-mediated suppression of tumor-intrinsic response to IFN-γ的研究论文。该研究通过系统而严谨的实验论证，首次揭示EGFR激活会主动阻断ICI治疗后肿瘤免疫微环境由“冷”向“热”演变的动态重塑过程，并阐明了其核心分子开关——SHP2磷酸酶。

研究团队首先 通过大规模临床队列分析发现， EGFR 过表达与扩增可重现 EGFR 驱动突变导致的 ICI 耐受，提示 EGFR 信号在主动拮抗抗肿瘤免疫中起关键作用。随后，作者构建了模拟临床 EGFR 突变及扩增状态的小鼠肿瘤模型，观察到一项关键现象：在对照组肿瘤中，抗 PD-1 治疗可引发显著的转录组重编程，推动肿瘤向炎性表型转化；而在 EGFR 激活的肿瘤中，这一免疫诱导的转录响应被显著抑制。进一步通路富集分析表明， EGFR 激活特异地削弱了肿瘤细胞对免疫治疗所引发干扰素 - γ（ IFN- γ）的应答。该应答缺陷导致 IFN- γ下游两大抗肿瘤机制失效：其一， T 细胞趋化因子（如 CCL5 、 CXCL9 、 CXCL10 等）分泌受阻，效应 T 细胞在治疗启动后无法被有效招募至肿瘤部位；其二，抗原提呈相关基因的诱导表达受抑制，致使免疫系统难以识别肿瘤细胞。这一发现深刻说明， EGFR 突变肿瘤对免疫治疗无响应，不仅源于其基线状态呈现的“冷肿瘤”特征，更因为其在治疗过程中主动阻断了免疫正向反馈环路的建立，无法完成必要的免疫微环境重塑。

在 阐明 EGFR 激活导致 IFN- γ应答受损这一关键表型后，研究团队进一步深挖其分子 作用机制 。通过 对 IFN- γ信号通路分子活性的系统解析，作者发现 EGFR 通路激活会导致 IFN- γ通路关键分子 STAT1 的磷酸化动态异常。机制研究表明， 活化的 EGFR 能够磷酸化 SHP2 ， 解除其自抑制构象，使其作为活跃磷酸酶加速 STAT1 的去磷酸化 。 这 一 由 EGFR-SHP2 轴介导的“去磷酸化加速效应”，导致 STAT1 信号转导异常，转录活性下降 ，进而提前终止 IFN- γ 诱导的免疫应答 信号 。 基于此 机制 ，研究提出了具有转化潜力的联合策略：在多个体内模型中， SHP2 小分子抑制剂与 PD-1 抗体联用，能有效恢复肿瘤细胞的趋化因子分泌与抗原提呈功能，成功逆转 EGFR 驱动的免疫耐药。

这项工作系统揭示了长期困扰学界的 EGFR 突变肺癌免疫耐药核心机制，突破了以往对“冷肿瘤”静态特征的认知，为理解其主动免疫逃逸提供了全新视角， 也 为 突 破 EGFR 突变肺癌的“免疫禁区”带来新的 曙光 。

中山大学肿瘤防治中心庄伟涛博士（现单位为广州医科大学附属第一医院 / 国家呼吸医学中心）、庞兰兰博士生、胡力扬博士、廖君博士生、占建华博士为本文并列第一作者，方文峰教授、张力教授、张亚雄副主任医师为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI194377

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