Cell Rep Med | 胡小玉/韩为东团队揭示细胞因子释放综合征发病的核心机制及潜在药物靶点

细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS）是重度 炎症性疾病 ， 常见的发病原因 为烈性病原体 感染或 以CAR T治疗为代表的 免疫疗法【1】。 这些疗法会诱发全身性炎症， 造 成严重的不良反应甚至危及生命 。CRS的重要特征之一 是以 IL-6 为代表的细胞因子大量释放， 而 单核巨噬细胞是CRS 中 细胞因子过度产生的关键，但 对于 CRS发病机制的探究 大部分 关注巨噬细胞激活状态，缺乏明确的分子机制【2】。目前提出的 分子机制适用于 多种经典炎症模型 ， 但 不能解释CRS 的特殊性 ，CRS 发生的 特异通路仍 不清晰【3,4】。 尽管临床已建立针对引发CRS的效应性细胞因子的拮抗疗法，如IL - 6R抗体等，且也取得较好的临床控制效能，但该类疗法具有滞后性与被动性，目前针对CRS仍缺乏病因学的根本认知与针对炎性因子驱动因素的靶向疗法。

近日，西湖大学医学院胡小玉团队和解放军总医院韩为东团队 课题组在Cell Reports Medicine杂志在线发表题为Discovery, delineation and therapeutic targeting of a hyper-translation pathway driving cytokine release syndrome的文章。该研究报道了单核巨噬细胞过度翻译（ Monocyte/macrophage hyper-translation, MHT ）驱动CRS，并提出靶向过度翻译可作为潜在干预CRS的手段。

此前， 胡小玉团队和韩为东团队 发文 揭示美托洛尔通过抑制IL-6翻译过程治疗患者CRS【5】， 发现 了 局部CRS的新机制及干预策略，同时发现 单核巨噬细胞 可 能 利用高翻译调控 炎症的 特征。基于此线索，本研究进一步发现系统性CRS 中单核巨噬细胞 高翻译状态， 解析 新机制 和 潜在靶点。 为了探究 翻译过程在 CRS 中的 临床表现 ， 胡小玉教授团队与韩为东教授团队合作， 以 CAR T疗法引发的CRS作为研究 对象 ， 采用 CRS患者 的 外周单核血细胞 样本 进行蛋白质组学和翻译效率的探究 ， 发现蛋白质翻译机器在CRS发生过程中强烈上调，单核巨噬细胞的蛋白质合成效率显著上升， 并在体外CRS模型中再次验证 了过度翻译现象 。

研究团队 利用多组学手段进一步 揭示了 巨噬细胞约四分之一蛋白质编码基因在CRS中受到翻译水平 而非转录水平 的上调 。 后续 采用 CRISPR筛选手段鉴定出调控CRS翻译激活的潜在基因BCAP ， 利用基因工具鼠模型结合多组学及生化手段验证了BCAP在CRS中促进翻译激活，随后进一步证实RSK作为BCAP下游的效应分子激活翻译机器EIF4B促进巨噬细胞的过度翻译，揭示了BCAP-RSK-EIF4B为调控CRS过度翻译的特异性分子通路。

最后， 研究团队 探究 靶向 过度 翻译 作为潜在治疗CRS 的 可能性。RSK抑制剂LJH685在人源化小鼠CRS模型中有效 缓解 CRS症状 ， 且该化合物没有影响CAR T疗法， 验证 了 RSK可作为潜在治疗CRS的药物靶点。

该研究 从临床出发，发现CRS患者体内单核巨噬细胞的翻译激活 。 这一临床现象引发了 对 过度翻译的生物学研究 ，以及 后续 对 CRS中调控 过度 翻译的核心 通路 的鉴定。最后 以 过度 翻译通路 作为潜在治疗CRS的 靶点， 验证该靶点抑制策略在CRS中的疗效并有望服务于CRS患者的治疗。 该 研究有望实现 从临床到实验室（ bed to bench ） ，回归 从实验室到临床（ bench to bed ） 的闭环过程（图3）， 为解析CRS这一免疫学和临床医学双重 问题 提供新思路 。

发现、 探究 和 治疗以 过度翻译 驱动的 细胞因子释放综合征 的闭环

西湖大学医学院胡小玉教授和 解放军总医院生物治疗科韩为东教授 为本文的共同通讯作者。清华大学基础医学院 已毕业的刘倖衔博士和博士生李佳琦 为论文第一作者， 解放军总医院生物治疗科主任医师张亚晶， 刘洋，王春萌以及解放军总医院生物治疗科研究员王瑶对本研究中做出重要的临床工作。 清华大学基础医学院 博士生 刘韵琦 ， 已毕业的杨宇卓博士和卢幼学博士 做出 重要的实验 贡献，清华大学生命科学学院博士后苏尧博士对本研究的数据分析提供了支持和协助。 本研究得到了清华大学基础医学院 林欣 教授、 傅阳心教授 、 潘登副教授和王文彦 副 研究员 的重要支持。 衷心感谢参与本研究中的所有患者及其家属。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00604-4

制版人：十一

参考文献

1. Fajgenbaum , D.C., and June, C.H. (2020). Cytokine Storm.N. Engl. J.Med. 383 , 2255–2273. https://doi.org/10.1056/NEJMra2026131

2. Morris, E.C., Neelapu , S.S., Giavridis , T., and Sadelain , M. (2022). Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy.Nat. Rev. Immunol.22, 85–96. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00547-6 .

3. Giavridis, T., van der Stegen, S.J.C., Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A., and Sadelain , M. (2018). CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade.Nat. Med.24, 731–738. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0041-7.

4. Norelli, M., Camisa, B., Barbiera , G., Falcone, L., Purevdorj , A., Genua, M., Sanvito, F., Ponzoni , M., Doglioni, C., Cristofori, P., et al. (2018). Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells.Nat. Med.24, 739–748. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0036-4 .

5. Yang, Y., Zhang, Y., Xing, X., Xu, G., Lin, X., Wang, Y., Chen, M., Wang, C., Zhang, B., Han, W., and Hu, X. (2023). IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome.J. Exp. Med.220, e20230577. https://doi.org/10.1084/jem.20230577.

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