从单抗到CAR-T：围剿胃癌新靶点CLDN18.2的“武器进化论”

摘要：过去，晚期胃癌的一线治疗几乎就是化疗“唱独角戏”，疗效预测一直是个难题。但近几年，精准医疗的风终于吹到了这里。继HER2、PD-L1之后，Claudin 18.2（CLDN18.2）‍ 这个靶点横空出世，凭借两项大型III期研究的亮眼数据，迅速跻身一线治疗行列。这篇文章，我们就来深扒一下：CLDN18.2到底是个啥？为什么它成了“明星靶点”？相关的药物又有哪些新花样？未来我们该如何为患者选择治疗方案？相信看完，你会对胃癌的个体化治疗有更清晰的认识。

一、胃癌治疗：从“混沌”到“精准”的突围

说实话，胃癌在全球都是个“硬骨头”，发现晚、预后差，五年生存率低得让人揪心。长久以来，一线治疗就是氟尿嘧啶联合铂类的化疗方案，医生们手里缺少有效的“预测指标”来提前判断谁用着更有效。HER2阳性算是一个突破，让曲妥珠单抗联合化疗成为标准，但毕竟只惠及一部分患者。后来，免疫检查点抑制剂（像PD-1抗体）也加入了战局，不过获益似乎更偏向于PD-L1高表达的人群。直到CLDN18.2的出现，才真正为另一个庞大的患者群体打开了靶向治疗的大门。

二、CLDN18.2：一个被“暴露”的靶点

你可能要问，这个CLDN18.2是何方神圣？它本质上是一种紧密连接蛋白，平时老老实实地待在正常胃黏膜上皮细胞的“缝隙”里，负责维持细胞间的连接和屏障功能志物。你可以把它想象成砌墙用的“水泥”。

图1：CLDN18.2在胃癌细胞中的结构及其与靶向药物Zolbetuximab的作用示意图

有意思的转折发生在细胞癌变时。当正常胃上皮细胞“黑化”成癌细胞，细胞的结构和极性发生紊乱，原本藏在深处的CLDN18.2蛋白就被暴露在了细胞表面。这就好比墙塌了，里面的水泥露了出来，成了非常醒目的靶子。研究还发现，它在弥漫型胃癌里表达似乎更高一些。

三、检测与界定：阳性标准有讲究

既然要打靶，首先得知道靶子在哪、有多少。目前，FDA优先评审的Zolbetuximab所依据的两项关键III期研究（SPOTLIGHT和GLOW），采用的阳性标准非常明确：通过特定的免疫组化检测，要求至少75%的肿瘤细胞呈现中等到强程度的膜染色。这个标准可不低，直接关系到哪些患者能从治疗中获益。

不过学界对阳性标准的探讨一直没停。早期的II期研究曾用过≥40%、≥50%甚至≥70%的标准，并且发现表达水平越高，疗效可能越好。甚至一些新型疗法如CAR-T，在表达水平相对较低的患者中也观察到了疗效。所以，未来这个“门槛”会不会调整，还需要更多数据。

四、预后还是预测？关键作用要分清

咱们做科研的，总喜欢探究一个指标和患者生存的关系。关于CLDN18.2的预后价值，也就是它本身是否提示生存好坏，目前的研究结论并不统一。有些研究说高表达可能关联更好或更差的生存，但很多高质量分析发现，它和总生存期并没有明确的关联。

表1：评估CLDN 18.2在胃食管交界处癌/胃癌中预后作用的研究汇总

但是！它的预测价值可是实打实的。所谓预测价值，就是它能告诉我们，哪种治疗对患者有效。这才是CLDN18.2如今身价倍增的核心原因。数据显示，符合上述高表达标准的患者，接受靶向CLDN18.2的治疗，疗效显著优于单纯化疗。

五、治疗武器库：不止于单抗

提到靶向CLDN18.2，Zolbetuximab无疑是当前的“明星药”。它是一种单克隆抗体，能特异性地结合在癌细胞表面的CLDN18.2蛋白上。它的作用机制主要是调动我们自身的免疫细胞（比如自然杀伤细胞）去攻击癌细胞，也就是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。

III期研究结果令人振奋：无论是联合FOLFOX还是CAPOX方案，Zolbetuximab都能显著延长患者的无进展生存期和总生存期。当然，恶心、呕吐（尤其在治疗初期）是需要注意的主要副作用。

但科学的脚步从未停止，研究者们的脑洞更大。双特异性抗体像“双头导弹”，能同时结合CLDN18.2和免疫细胞（如CD3），把免疫细胞“拉”到肿瘤身边进行精准杀伤。抗体偶联药物（ADC）‍ 则更像“生物导弹”，抗体负责导航，携带的强力化疗药作为“弹头”，在肿瘤内部定点爆破。甚至CAR-T细胞疗法这种“活的药物”也在探索中，通过基因改造让T细胞自带识别CLDN18.2的“雷达”，持久攻击癌细胞。

表2：针对Claudin 18.2的疗法的相关研究总结

六、临床决策：当多个靶点相遇

现实情况往往更复杂。一个患者的肿瘤可能同时存在多个生物标志物。那么，CLDN18.2阳性患者中，HER2阳性、PD-L1高表达或MSI-H的比例高吗？现有的数据给出了比较清晰的答案：CLDN18.2的表达与其他这几个关键生物标志物似乎没有必然的联系，它们是相对独立分布的。

表3：Claudin 18.2阳性胃癌患者中预测性生物标志物的流行率

这就引出了一个实际的临床难题：对于一个CLDN18.2阳性且PD-L1 CPS≥5的患者，一线治疗是选“免疫+化疗”还是“Zolbetuximab+化疗”？目前还没有头对头的比较研究。我的看法是，这需要综合考量，比如患者的体力状况、副作用耐受预期、甚至肿瘤的病理亚型等，进行个体化决策。未来，如何排兵布阵、序贯使用这些武器，是研究的热点。

结语

CLDN18.2的崛起，是胃癌精准治疗道路上又一个里程碑。它告诉我们，化疗依然是基石，但靶向和免疫治疗已经不再是配角，而是可以根据患者肿瘤的“基因身份证”进行精准搭配的利器。

未来，除了HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2，可能还会有像FGFR2、NTRK这样的新靶点加入检测套餐。胃癌的治疗正变得越来越“个性化”，虽然道阻且长，但每多一个可选靶点，患者就多一分希望。作为科研博主，我期待也相信，随着更多创新疗法的成熟，我们终将能把胃癌变成一个可控可治的慢性病。

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