Mirvetuximab Soravtansine的作用机制、临床与转化

引言

上皮性卵巢癌（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）是最致命的妇科恶性肿瘤之一。2021年，美国估计有238000名女性患有卵巢癌，2014年至2020年的5年生存率仅为50.9%。上皮性卵巢癌可分为几种组织学亚型。高度浆液性卵巢癌（HGSOC）最常见，占所有卵巢癌的70%–75%。其他较不常见的亚型包括低度浆液性卵巢癌，子宫内膜样癌，透明细胞癌和粘液癌。

在过去的几十年中，卵巢癌治疗几乎没有变化，标准管理包括手术和铂类化疗。铂类药物在肿瘤中引起DNA损伤，其中大多数具有受损的DNA修复机制。因此，在肿瘤细胞中积累DNA双链断裂会损害复制并导致细胞凋亡。尽管高达80%的患者最初对铂类疗法有反应，但大多数患者会复发。不幸的是，大多数复发性肿瘤是铂耐药的。2022年之前，铂类耐药卵巢癌（PROC）治疗建议包括非铂类化疗（如紫杉醇、拓扑替康、聚乙二醇化脂质体多柔比星）联合或不联合抗血管生成剂贝伐单抗。不幸的是，PROC的预后极差，总生存期（OS）为铂耐药后12-14个月。

目前，FDA和EMA批准了叶酸受体α（FRα）靶向抗体和微管抑制剂的抗体偶联药物mirvetuximab soravtansine-gynx（MIRV），FRα在≥90%的上皮性卵巢肿瘤细胞上选择性过表达，且其具有内化大分子的能力，使其成为ADC治疗的理想靶点 。这为一些PROC患者引入了一种新的治疗选择。

一、MIRV的药物结构与作用机制

MIRV是一种ADC，由FRα靶向的IgG1单克隆抗体M9346A（mirvetuximab）通过可裂解的磺基-SPDB连接子连接到微管抑制剂DM4。平均药物抗体比（DAR）为3.4。选择mirvetuximab抗体用于MIRV，因为它能够最佳地携带美登素类DM4有效载荷并将其传递给表达FRα的肿瘤细胞。该抗体还与人和食蟹猴FRα具有等效的结合，这使得临床前毒代动力学和毒理学研究成为可能。

FRα的高表达使MIRV能够有效靶向肿瘤细胞。因此，MIRV单一疗法适用于≥75% 存活肿瘤细胞的中高度FRα染色的PROC治疗。值得注意的是，释放的DM4可在细胞质中经甲基化形成其代谢物S-甲基-DM4，S-甲基-DM4具有中性电荷，稳定，其添加的甲基增强了疏水性，所有这些都增加了细胞膜的通透性。因此，DM4有效载荷具有旁观者效应，能够导致相邻的非靶向细胞死亡。此外，在临床前体外模型中，未结合的mirvetuximab抗体（M9346A）表现出一些抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），没有可检测的补体依赖性细胞毒性或抗增殖活性。ADCC活性对MIRV临床疗效的贡献尚未得到验证。

二、MIRV的药代动力学与药效学特征

MIRV的药代动力学已在0.16至8.7调整理想体重（AIBW）的剂量范围内得到表征，其最终推荐剂量为6 mg/kg AIBW，每3周一次静脉输注 。采用AIBW（AIBW = IBW + 0.4 × (实际体重 - IBW)）而非固定剂量或总体重给药，旨在减少因体成分差异引起的患者间暴露变异性，避免超重或肥胖患者剂量不足或过量，从而优化疗效和耐受性 。推荐剂量下的关键PK参数见下表，其半衰期与其它ADC相似，且每3周给药未见有临床意义的蓄积 。

MIRV的代谢涉及抗体部分的分解代谢和DM4的进一步转化。循环中的主要代谢物为DM4和S-甲基-DM4，分别约占MIRV AUC的0.4%和1.4%，两者血浆蛋白结合率均>99% 。群体PK分析显示，AIBW和血浆白蛋白浓度是MIRV清除率的显著协变量 。轻度至中度肾功能不全或轻度肝功能不全患者的MIRV、DM4和S-甲基-DM4暴露量与正常患者相似，因此无需剂量调整 。同样，与弱或中度CYP3A4抑制剂或P-gp转运抑制剂联用也无需调整剂量 。但应避免与强CYP3A4抑制剂联用，因其可能增加游离DM4暴露 。

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三、暴露-反应分析与剂量选择

暴露-反应分析支持6 mg/kg AIBW每3周一次的给药方案。在MIRASOL试验中，较高的MIRV ADC血浆谷浓度（Ctrough）和给药间隔内药时曲线下面积（AUCtau）与较高的ORR、较长的PFS和OS显著相关。在安全性方面，MIRV ADC暴露（AUCtau）与发生≥2级眼部不良事件和≥2级周围神经病变的概率呈强相关性。S-甲基-DM4的暴露（尤其是Cmax）与严重不良事件的发生相关。

剂量选择基于首次人体试验，确定6 mg/kg AIBW为最大耐受剂量和推荐II期剂量 。暴露-反应分析表明，提高暴露可增加疗效但也升高眼部毒性，降低剂量虽可减轻毒性但会削弱疗效，因此基于获益-风险评估选择了该剂量 。一项旨在优化剂量的临床研究正在进行中 。

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四、关键临床试验与疗效总结

MIRV的关键临床试验总结见下表。

其中，注册性III期MIRASOL试验是关键，证明了在FRα高表达的PROC患者中，MIRV单药治疗相较于化疗的优越性。该研究达到了PFS和OS的双重主要终点，风险比分别为0.65和0.67。

在FRα高表达的PROC患者中，接受推荐剂量方案的MIRV，其ORR在后期试验（SORAYA, MIRASOL）中为32.4%至42.3%，中位PFS为4.3至5.6个月，中位OS为13.8至16.5个月 。在铂类敏感卵巢癌患者中，PICCOLO试验也显示了有前景的疗效，ORR达51.9%。

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五、安全性特征

MIRV的安全性在PROC患者的汇总分析中得以描述。最常见的治疗相关不良事件（所有级别）包括视力模糊（43%）、恶心（41%）、腹泻（39%）和疲劳（35%） 。大多数为1-2级，但≥3级事件发生在48%的患者中，最常见的≥3级事件为角膜病变（5%）、视力模糊（5%）和白内障（4%） 。美国FDA标签包含针对眼部毒性的黑框警告，以及对肺炎和周围神经病变的警告 。治疗相关严重不良事件发生率为11%，最常见的是肺炎（4%） 。导致治疗中止的严重不良事件发生率为7%，治疗相关死亡率为<1% 。

眼部不良事件通常发生较早（中位出现时间约5-7周），但大多数可完全缓解，且极少导致治疗中止（1%） 。未观察到角膜溃疡/穿孔 。周围神经病变部分或完全缓解的比例分别为12%和23% 。

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结语

Mirvetuximab soravtansine代表了铂类耐药卵巢癌治疗的一个重要进展，它是首个针对FRα这一在卵巢癌中高表达靶点的获批ADC。其作用机制结合了靶向特异性和强效的细胞毒性payload递送，并受益于旁观者效应 。关键的MIRASOL试验确立了其在FRα高表达患者中的标准治疗地位 。

未来的方向包括进一步优化给药方案以平衡疗效与毒性 ，探索MIRV与其它药物（如贝伐珠单抗、化疗、PARP抑制剂）的联合治疗以扩大获益人群 ，以及将其应用延伸至更早期的治疗线和其它FRα阳性肿瘤 。对MIRV的持续临床和转化研究将继续深化我们对ADC治疗的理解，并进一步改善卵巢癌患者的预后。

参考文献：

Mirvetuximab Soravtansine: Mechanism of Action, Clinical and Translational Science. Clin Transl Sci. 2026 Jan;19(1):e70447.

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