中山大学肿瘤防治中心林俊忠教授团队发现TROP2与乳酸化修饰互作驱动结直肠癌肝转移的新机制与治疗靶点

2026年1月3日，中山大学肿瘤防治中心结直肠科林俊忠教授团队在Clinical and Translational Medicine杂志发表题为“Feedback regulation between histone H3 lysine 18 lactylation and TROP2-mediated glycolysis drives metastatic progression of colorectal cancer”的研究论文。该研究首次揭示了TROP2通过YBX1-HIF-1α信号轴促进乳酸生成，进而通过组蛋白H3K18乳酸化修饰形成正向反馈环路，驱动结直肠癌肝转移的新机制，并提出了靶向该通路的潜在治疗策略。

肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，目前缺乏高效治疗手段。TROP2作为重要的肿瘤表面标志物，在多种实体瘤中高表达，但其在结直肠癌肝转移中的具体作用机制尚不明确。本研究通过组织芯片、代谢组学、ChIP-seq等多组学技术，结合细胞与动物模型，系统阐明了TROP2在结直肠癌肝转移中的关键作用及其表观遗传调控机制。

研究机制示意图

研究团队首先在临床样本中发现，TROP2在结直肠癌肝转移组织中显著高表达，且与患者术后复发和不良预后密切相关。机制上，TROP2通过激活YBX1-HIF-1α信号通路，促进肿瘤细胞糖酵解和乳酸大量生成。积累的乳酸进一步诱导组蛋白H3第18位赖氨酸发生乳酸化修饰（H3K18la），该修饰通过结合于多个促转移基因启动子区域，增强其转录表达，从而促进肝转移。更为重要的是，研究发现H3K18la同样会反作用于TROP2基因启动子，维持其高表达，形成“TROP2–乳酸–H3K18la–TROP2”正向反馈环路，持续推动肿瘤转移进程。

在动物模型中，抑制H3K18la可显著抑制TROP2高表达肿瘤的肝转移能力。基于此机制，研究进一步验证了FDA已批准的HIF-1α抑制剂Acriflavine可通过打断该反馈环路，在多种临床前模型中有效抑制TROP2高表达结直肠癌的肝转移进展，为这类患者提供了新的治疗策略。

该研究首次将TROP2信号与代谢重编程、表观遗传调控有机结合，揭示了肝转移微环境中乳酸驱动表观重塑的新机制，为TROP2高表达结直肠癌的精准治疗提供了新靶点和理论依据。

林俊忠教授团队长期致力于结直肠癌转移机制和治疗抵抗机制研究，在局部进展期直肠癌的新辅助治疗和转移性肠癌综合治疗方面积累了丰富经验。团队系列成果发表于Gut、Autophagy、Nature communications、Molecular Cancer、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等国际权威期刊。

中山大学肿瘤防治中心彭健宏、林俊忠、丁培荣、方淯靖为本文共同通讯作者。王炜锋、邓宇翔、李伟豪为共同第一作者。该研究获国家自然科学基金、广东省自然科学基金、北京希斯科临床肿瘤学研究基金会等资助。

原文链接：
https://doi.org/10.1002/ctm2.70562

主要研究者简介：

共同通讯作者 丁培荣

中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任，教授，主任医师，博士生导师。广东省首批杰出青年医学人才，中山大学临床医学科学家，美国外科学院 Fellow (FACS)、美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学5010项目等多项课题。主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化。以通讯作者（含共同）身份在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、J Immunother Cancer、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇。学术兼职包括遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员；中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员；中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会副主任委员；广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员；广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员；中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员等。

共同通讯作者 林俊忠

中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任医师、主诊教授、硕士生导师，美国MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）访问学者。主持广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等多项课题。长期专注于结直肠癌的临床与转化研究，以通讯作者或第一作者身份在Gut、Molecular Cancer、Autophagy、Annals of Surgery、Oncogene 等国际知名期刊发表论文。学术兼职包括中华结直肠癌MDT联盟常务执行主席兼秘书长；全国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员；广东省抗癌协会大肠癌青年委员会主任委员；广东省基层医药学会结直肠专业委员会副主任委员；广东省医师协会胃肠外科分会青年委员会副主任委员；广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常委兼秘书；广东省肿瘤性疾病质控中心结直肠癌专业委员会常委兼秘书；广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委等。

共同通讯作者 彭健宏

医学博士，副主任医师，硕士生导师。主要从事结直肠癌转移机制与靶向治疗研究。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、CSCO基金等多项课题。以第一/通讯作者在Cancer Communications、Autophagy、Molecular Cancer、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等高影响力杂志发表论文多篇。担任广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼秘书；中国抗癌协会大肠癌指南基层赋能专委会委员；中国民族医药协会结直肠肛门病外科分会委员；广东省医疗行业协会结直肠肛门外科管理分会常委；《Gastroenterology Report》和《中华胃肠外科杂志》青年编委。

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来源/中山大学肿瘤防治中心结直肠科

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