从干细胞枯竭到再生乏力：Cell 子刊总结人体衰老的七个关键信号

人体的每一次修复、更新与再生，都离不开干细胞的存在。

无论是皮肤更新变慢、肌肉力量下降，还是伤口愈合迟缓，这些外在变化的背后，都有一个更深层的起点，那就是干细胞的活力正在逐渐降低。

干细胞并不像表面上看起来那样“永生”，它们随着岁月累积压力，经历基因损伤、代谢紊乱、命运偏移与微环境恶化等多重挑战，最终导致再生能力的全面退化。

当这些变化从细胞层面向组织层面扩散，衰老的整体特征便逐渐显现。

而在对干细胞状态长期的系统性梳理中，一个结构清晰的老化框架被逐步构建，即干细胞衰老的7大标志。

其中包括：基因组不稳定、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、代谢异常、干细胞微环境退化、细胞命运偏离以及干细胞的枯竭。

这些标志不仅揭示了干细胞变老的轨迹，也构成了人体系统性衰老的底层逻辑。

01.基因组不稳定与表观遗传漂移，干细胞从源头开始失衡

干细胞的年轻状态依赖于稳固的基因组完整性。然而在长时间运行中，DNA遭受的损伤逐渐积累，修复效率降低，使得基因组不稳定成为衰老的第一标志。受到损伤的基因区域可能影响关键调控通路，使干细胞难以维持自我更新与分化潜能。

▲干细胞衰老的标志。

与此同时，表观遗传结构出现年龄相关变化，DNA甲基化模式和组蛋白修饰重新配置，使原本稳定的基因表达程序被打乱。年轻干细胞保持高可塑性，而当表观节律变得紊乱时，其命运逐渐偏离最佳状态。

大量证据显示，干细胞的DNA甲基化随年龄呈规律性变化，例如某些组织的干细胞在高龄阶段出现明显的超甲基化趋势，使关键基因沉默，加速功能退化。

当基因组结构与表观遗传网络双双开始动摇，干细胞的核心能力从根源层面受到影响，为衰老的多系统表现埋下基础。

02.蛋白质稳态破裂与代谢紊乱，细胞内部的秩序开始崩散

干细胞维持年轻状态的重要标志之一，是稳定的蛋白质质量控制体系。然而随着年龄增长，折叠压力增加，自噬与蛋白酶体活性下降，异常蛋白逐渐积累，使得细胞内部环境从秩序走向拥堵。

蛋白质稳态破裂不仅影响细胞功能，还可能扰乱信号通路，使干细胞难以维持精准的命运选择。

▲干细胞静止随年龄的变化。

与此同时，能量代谢系统也出现结构性改变，线粒体功能下降、氧化应激升高，使干细胞无法再维持年轻状态所需的高效率代谢模式。

多项实验证据显示，高龄肌肉干细胞的线粒体膜电位显著下降，自噬水平变得迟缓，导致细胞自我修复能力减弱。此外，干细胞代谢偏向从糖酵解向氧化代谢的不稳定切换，使其在能量供应方面逐渐乏力。

当蛋白质稳态与代谢稳定性这两根支柱同时下滑，干细胞内部的生物节律难以维持原有的协调，这种失衡正在全身范围内累积。

03.微环境老化、命运偏移与干细胞枯竭，人体再生力由此衰退

干细胞并非独立运作，它们深度依赖周围微环境的支持，包括代谢因子、细胞黏附信号与免疫调节分子等。然而随着年龄增长，这个支持系统出现老化，营养供给下降、炎症水平升高，使干细胞无法获得持续的修复信号。

炎症相关因子的慢性沉积更是直接影响干细胞命运，使其从自我更新状态滑向分化过度或衰老停滞状态。

▲干细胞后代命运中与年龄相关的变化。

与此同时，干细胞群体内部的命运偏移逐渐明显，一些干细胞因信号错误进入提前分化路径，而另一些则陷入衰老样停滞，导致整体数量减少。干细胞枯竭由此成为老化机制的最终标志。

当年轻时期充足的干细胞库随年龄逐渐减少，身体对损伤的修复能力随之下降，无论是皮肤更新变慢、肌肉恢复无力，还是器官弹性减弱，都可以从这一机制中找到答案。再生力的衰退并非突然发生，而是干细胞在长期压力中的渐进消耗。

04.衰老的核心脉络清晰呈现，干细胞成为理解老化的关键入口

将7大干细胞衰老标志贯通起来，可以看到一个逐层递进的结构：

基因层面的不稳定启动了衰老链条，表观遗传漂移加剧表达失序，蛋白质稳态破裂与代谢紊乱使细胞内部结构土崩瓦解，微环境老化推动命运偏移，最终导致干细胞枯竭与再生力下降。

这套体系不仅解释了组织功能为何随年龄下滑，也为理解衰老提供了明确的生物学框架。干细胞衰老不再是一段模糊的过程，而是一套可识别、可干预的标志系统。认识这些标志，是未来探索延缓衰老策略的重要基础，也将成为重塑组织再生力的关键方向。

文献来源：Hallmarks of stem cell aging；Thomas A Rando , Anne Brunet , Margaret A Goodell；DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.004；

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