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钴催化还原条件下亚胺的对映与线性选择性烯丙基自由基加成反应!

在现代有机合成中，过渡金属催化的对映选择性转化是构建手性小分子（包括天然产物和药物分子）的关键工具。其中，使用易得的烯丙基亲电试剂进行的对映选择性烯丙基化反应尤为重要，能够高效构建多种C–C键和C–杂原子键。然而，现有方法主要聚焦于生成支链选择性（γ-选择性）产物，这通常通过六元环状Zimmerman-Traxler型过渡态实现。若要实现线性选择性（α-选择性）加成，则需克服该过渡态的能量偏好，逆转区域选择性，这一直是有机合成领域的重大挑战。特别是对于亚胺底物的对映与线性选择性烯丙基化，尽管线性高烯丙基胺类骨架在合成中非常重要，但相关催化方法仍然匮乏，通常需要使用化学计量的手性辅助剂，限制了其应用。因此，发展一种催化、高效、高选择性的线性烯丙基化方法，是当前亟待解决的难题。

鉴于此，华东理工大学陈宜峰教授与天津大学黄跟平教授报道了一种钴催化、还原条件下实现的对映与线性选择性烯丙基自由基加成到α-亚胺酯的新方法。该策略利用手性三齿NPN配体，通过立体选择性的自由基加成过程，成功实现了对酮亚胺的α-选择性烯丙基化，以优秀的对映选择性和官能团耐受性，构建了含有四取代立体中心的非天然高烯丙基氨基酸衍生物。该方案同样适用于α-亚胺酯与烷基溴化物、1,3-二烯的三组分转化，高效生成多样化的线性选择性α-加成产物。此外，通过使用双烯丙基亲电试剂，结合还原烯丙基加成与C–N偶联的串联反应，可合成具有高立体选择性的哌啶甲酸衍生物。机理研究与理论计算表明，反应的对映选择性和线性区域选择性源于烯丙基自由基物种与钴螯合亚胺中间体的立体选择性加成步骤。相关研究成果以题为“Enantio- and linear-selective allylic radical addition to imines using reductive cobalt catalysis”发表在最新一期《nature synthesis》上。华东理工大学伍贤青为本文一作。

【反应标准条件建立与底物拓展】

在标准反应条件下（使用5 mol% CoI₂、6 mol% 双恶唑啉-膦（NPN）配体L1，肉桂基磷酸酯作为烯丙基源，锰作为还原剂，添加LiI和醇，在乙腈中室温反应），能够以85%的分离收率和95%的对映体过量（e.e.）获得含有四取代立体中心的高烯丙基胺产物3a。该反应具有完全的区域选择性和优异的>20:1 E/Z选择性。

图 1.通过还原钴催化实现的对镜和线性选择性烯丙自由基加成的介绍

该体系展现出优异的底物普适性（图2）。就烯丙基亲电试剂而言，无论是芳环上带有不同取代基（如甲基、溴原子）的肉桂基衍生物，还是各类一级、二级、三级烷基链取代的烯丙基磷酸酯，甚至空间位阻显著的三取代、四取代环状烯丙基底物，都能顺利转化，以中等到优秀的收率（39-99%）和选择性（81-97% e.e.）获得相应产物。就酮亚胺底物而言，亚胺氮上芳环的电子效应和位阻影响很小，供电子基、吸电子基、卤素（F、Cl、Br）及杂环（如噻吩）均能兼容。更重要的是，该反应对亚胺碳上的芳基、烷基（包括一级、二级烷基）以及氮原子上不同类型的保护基（芳基或烷基）都表现出良好的耐受性。

图 2. 烯丙基磷酸酯对酮亚胺进行对映选择性烯丙基化的底物范围。

【三组分反应拓展】

为进一步提升合成效率，研究者发展了三组分版本（图3）。在钴催化下，未活化的烷基溴化物、1,3-二烯与酮亚胺可“一锅法”反应，原位生成的η³-烯丙基自由基中间体同样以高线性选择性加成到亚胺上。该策略适用于广泛的α-亚胺酯、多种1,3-二烯以及从一级到三级、包含多种官能团（酯基、酮、氯、对甲苯磺酸酯等）的烷基溴化物，以优秀的区域、非对映和对映选择性（高达98%收率，98% e.e.）构建复杂手性分子。

图 3. 三组分对映选择性还原烯丙基化亚胺与二烯和卤代烷的底物范围。

【合成应用】

该方法的合成潜力通过一系列转化得以彰显（图4）。使用双烯丙基亲电试剂，可在单一手性钴催化剂作用下，实现串联的线性选择性还原烯丙基加成与分子内C–N偶联，高效构建含有α-四取代立体中心的四氢吡啶骨架。此外，从简单的α-酮酯与胺出发，经缩合与原位烯丙基化串联，可直接合成关键手性砌块。产物可轻松脱除保护基，并进一步通过氢硼化-氧化等反应，转化为具有多个立体中心的哌啶衍生物。

图 4. 合成应用

【机理研究】

结合控制实验与密度泛函理论（DFT）计算，研究者深入揭示了反应机理（图5）。自由基捕获与自由基钟实验证实了烯丙基自由基中间体的存在。计算表明，催化剂前体经锰还原后形成的钴(I)中间体，可通过外部球面电子转移（OSET）途径，以较低的能垒（7.8 kcal mol⁻¹）活化烯丙基磷酸酯，生成烯丙基自由基和关键的钴(III)-亚胺自由基中间体IM2triplet。决定对映选择性和E/Z选择性的关键步骤是烯丙基自由基对该中间体的加成。DFT计算成功复现了实验观测到的高选择性：生成(S)-构型产物的过渡态(S,E)-TS2quart比其(R)-构型对应物能量低2.1 kcal mol⁻¹，与95% e.e.的结果相符；而生成E-式烯丙基产物的路径比Z-式路径能量更低，主要归因于E-式烯丙基自由基本身更稳定（稳定约3.9 kcal mol⁻¹）。手性配体产生的空间环境导向了Re面的选择性进攻。所有计算均未能找到生成支链产物的可行路径，从理论上解释了反应专一的线性选择性来源。基于此，一个完整的催化循环得以提出。

图 5. 机理研究

【总结】

本研究发展了一种由钴催化的对映选择性还原加成策略实现的、高度线性选择性的酮亚胺烯丙基化方法，为便捷构建含有四取代立体碳中心的高烯丙基氨基酸衍生物提供了有效途径。该反应展现出专一的α-区域选择性、优秀的对映选择性、出色的官能团耐受性和宽广的底物范围。此外，亚胺与烷基溴化物、二烯的三组分对映选择性还原加成也能高选择性地生成α-加成产物，为获取多样化的手性线性高烯丙基胺提供了更便捷的途径。作者预计，这种对映与线性选择性的亲电烯丙基加成策略将推动对更多样化反应的进一步探索，有望为更广泛的化学界开发新的反应模式。