《自然-医学》：突破实体瘤耐药困境，新型TGFβ1抑制剂联合PD-1疗法展现治疗潜力

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，让多种晚期实体瘤患者实现了长期生存。但临床实践中，由于原发性和继发性耐药问题，仍有部分患者对治疗缺乏有效应答。相关研究表明，转化生长因子-β（TGFβ）信号通路介导的免疫逃逸是导致耐药的关键机制之一。Linavonkibart是一种选择性的潜在TGFβ1激活抑制剂，与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用时，有潜力克服检查点治疗耐药问题，同时可能避免其他非选择性TGFβ抑制方法存在的心脏毒性。

近日，DRAGON试验结果发表于《自然-医学》（

Nature Medicine

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这项多中心、开放标签、1期临床研究纳入的患者均为年龄≥18岁、经组织学确诊的转移性或局部晚期实体瘤，分为三个部分：

• A1部分（n=19）：探索linavonkibart单药剂量递增安全性，即80 mg、240 mg、800 mg、1600 mg、2400 mg和3000 mg，每3周一次，以及2000 mg，每2周一次；

• A2部分（n=15）：评估linavonkibart（240 mg、800 mg、1600 mg和2400 mg，每3周一次）与患者此前使用PD-1/PD-L1联合用药，以了解联合疗法的最大剂量和最大耐受剂量，并确定B部分推荐剂量；

• B部分（n=78）：涉及的癌种有肾透明细胞癌、头颈鳞状细胞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌等，评估linavonkibart（1500 mg，每3周一次）+帕博利珠单抗（200 mg，每3周一次）的疗效。

安全性方面，患者整体耐受性良好。整个A部分（n=34）均未观察到剂量限制性毒性，以及4或5级治疗相关不良事件（TRAEs）。无一例患者出现细胞因子释放综合征。B部分（n=78）联合治疗组中，73.1%患者发生任何级别治疗相关不良事件，3级及以上治疗相关不良事件发生率为32.1%，以皮疹、瘙痒为主。

疗效方面，B部分的联合疗法在多个癌种中均观察到持久应答：

• 客观缓解率（ORR）：肾透明细胞癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌分别为20.0%（6/30）、18.2%（2/11）、9.1%（1/11）和9.1%（1/11），其中有一例肾透明细胞癌患者实现完全缓解；

• 中位缓解持续时间（DOR）：肾透明细胞癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌分别为10.6个月、5.6个月和16.0个月。

总之，本次研究提示选择性潜在TGFβ1激活抑制剂linavonkibart联合抗PD-1治疗可能实现抗肿瘤活性，且在所有评估剂量下患者普遍耐受性良好。无论是单药还是联合抗PD-1/PD-L1治疗，均未观察到与linavonkibart相关的剂量限制性治疗毒性。文章表示，基于本次研究的积极结果，支持进一步开展linavonkibart联合其他抗肿瘤药物（与ICI联用）的临床研究，目前正在推进的2期试验将致力于进一步提升临床疗效。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Yap, T.A., Sweis, R.F., Vaishampayan, U. et al. Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04157-w

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