如何精准清除体内“坏蛋白”？中国科学家给出可编程新方案

本文转自：人民网

人民网北京1月19日电 （记者赵竹青）生命体如同一台精密运转的机器，蛋白质作为生命体的核心“零部件”，其表达、功能与清除的精准调控是维持生命体系平衡的关键。当某些蛋白质发生异常变化，例如在错误的时间或组织中过量表达或功能异常，就可能打破生命体系的平衡，进而诱发疾病的发生发展。如何在复杂生命体系中精准清除“致病蛋白”，是化学生物学和生命科学研究面临的核心挑战之一。中国科学院化学研究所汪铭研究团队创新性构建了超分子靶向嵌合体，首次在活体动物水平实现了可编程、时空可控的蛋白质精准降解和清除，为蛋白质稳态调控与疾病治疗研究开辟了新路径。该研究成果于北京时间1月17日发表于国际学术期刊《细胞》。

靶向蛋白质降解技术通过调控靶蛋白的泛素化并经由细胞内天然的蛋白酶体系统进行降解，为“致病蛋白”的选择性清除提供了全新策略。然而，现有蛋白质降解技术在体内应用时，往往难以同时兼顾蛋白质降解的时间选择性和空间组织选择性，导致降解效率降低并面临脱靶风险。汪铭团队创新性融合超分子化学与蛋白质化学生物学前沿理念，通过金属－有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒。在此基础上，团队在纳米粒表面原位组装靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，成功构建超分子靶向嵌合体，实现对靶蛋白泛素化修饰与降解的精准调控。

该嵌合体具有可编程特性，通过更换不同靶蛋白招募配体，可实现多种蛋白质的协同降解，具备灵活适配清除不同致病蛋白需求的能力。它还具有空间组织选择性，通过调控其表面物理化学性质及在体内的受体识别作用，建立了肺、肝等特定组织中靶蛋白的降解方法，并成功实现肺部长链酰基辅酶A合成酶的靶向降解，显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应。进一步，通过引入了生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行“锁定－激活”化学设计，借助外源小分子触发超分子靶向嵌合体原位激活，实现了特定时间窗口内的蛋白质精准降解，解决了传统技术难以精准控制蛋白质降解时机的难题。研究表明超分子靶向嵌合体在包括非人灵长类动物在内的多种模型中均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解性能。

该嵌合体突破了传统靶向蛋白降解技术的时空调控边界，构建起细胞及活体内蛋白质定时、定点降解的研究平台。该成果深度融合超分子化学与化学生物学的交叉优势，不仅为复杂生命体系中蛋白质稳态调控提供了全新策略，更在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现出巨大应用潜力，有望推动靶向蛋白质降解技术向临床转化迈出关键一步。