Science子刊：中山大学王骏/李永红等发现克服前列腺癌治疗耐药性的新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乳酸（Lactate）是糖酵解过程中的核心代谢产物，在作为主要能量来源的同时，还参与三羧酸（TCA）循环。近期的研究阐明了其在免疫微环境调控和细胞信号转导中的关键作用，这些作用有助于肿瘤进展和对治疗产生抗性。经典的“Warburg 效应”模型认为，癌细胞是通过有氧糖酵解产生乳酸的主要细胞。然而，最近的研究强调，包括癌相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞和内皮细胞在内的基质细胞也在肿瘤微环境（TME）中对乳酸的生成做出了重要贡献。因此，研究微环境中不同来源的乳酸的作用，可能有助于重新定义其在细胞稳态和疾病发病机制中的功能。

2026 年 1 月 16 日，中山大学肿瘤防治中心王骏、李永红及湖南师范大学附属第一医院（湖南省人民医院）李震等，在 Science 子刊Science Advances上发表了题为：Lactate derived from cancer-associated fibroblasts promotes alternative splicing and castration resistance in prostate cancer 的研究论文。

该研究表明，APCDD1+癌相关成纤维细胞（A+ CAF）在雄激素剥夺治疗（ADT）的刺激下向肿瘤微环境（TME）中分泌乳酸，促进前列腺癌中的雄激素受体（AR）的可变剪接和去势抵抗。

这些发现揭示了微环境中乳酸与可变剪接调控之间存在代谢-表观遗传轴，并提出了一种有前景的治疗新策略，有望克服雄激素剥夺治疗（ADT）的耐药性。

肿瘤微环境（TME）中的乳酸（Lactate）通常由表现出高糖酵解通量的细胞产生，肿瘤细胞就是典型的例子。

然而，在前列腺癌（PCa）等糖酵解水平较低的恶性肿瘤中，基质来源的乳酸可能驱动非典型信号转导和功能，但其具体机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队确定了APCDD1+癌相关成纤维细胞（A+ CAF）为一种独特的基质细胞群，其在雄激素剥夺治疗（ADT）的刺激下向肿瘤微环境（TME）中分泌乳酸。

在前列腺癌中，雄激素受体（AR）的剪接会产生超过 20 种不同的变体，其中缺乏配体结合域的雄激素受体变体-7（AR-V7）与治疗抵抗有关。前列腺癌细胞摄取乳酸会诱导 AR-V7 的表达，从而赋予其对雄激素剥夺治疗（ADT）的耐药性。

从机制上来说，乳酸诱导的剪接体组分SNRPA在第 123 位赖氨酸（K123）处的乳酸化修饰（Lactylation）增强了其对顺式作用元件的识别，增加了染色质结合，并促进了雄激素受体（AR）的剪接。研究团队进一步证实，使用单羧酸转运蛋白抑制剂靶向乳酸转运，可有效恢复前列腺癌对雄激素剥夺治疗（ADT）的敏感性。

总的来说，这些发现揭示了微环境中乳酸与可变剪接调控之间存在代谢-表观遗传轴，并提出了一种有前景的治疗新策略，有望克服雄激素剥夺治疗（ADT）的耐药性。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady5324