Nat Med | 口服LXR反向激动剂药物Ⅰ期临床结果公布

众所周知，高甘油三酯血症会显著增加心血管疾病、中风和胰腺炎的风险。为预防相关风险，通常建议人们通过调整饮食、加强运动和减轻体重来控制病情；对于情况特别严重的患者，则需借助药物治疗。

肝脏X受体（LXR）通路能够调节多个参与脂质生成与代谢的基因表达，进而影响体内脂质水平。当该通路被激活时，常会导致血液中甘油三酯和胆固醇含量升高。理论上，通过药物抑制LXR通路有望治疗高甘油三酯血症及其并发症，但系统性抑制该通路会干扰反向胆固醇转运过程，反而引起血脂升高，并进一步增加心血管疾病风险。因此，全面阻断LXR通路可能弊大于利。这一矛盾也成为制约该领域发展的关键问题，至今尚未在临床转化方面取得突破性进展。

2026年1月16日，EPFL的Johan Auwerx与OrsoBio的Mani Subramanian带领的团队（第一作者为Xiaoxu Li）在Nature Medicine上发表了文章An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial，研发了一种口服化合物TLC-2716。该药物可特异性抑制肝脏和肠道中的LXR通路活性，在不影响胆固醇逆向转运的前提下，有效降低血液甘油三酯水平。

基于UK Biobank的GWAS分析，研究人员发现LXRα上的特定遗传突变与多项血液脂质标志物相关；进一步通过孟德尔随机化验证了LXRα与代谢紊乱之间的因果关系：LXRα表达越高，血液甘油三酯水平也相应上升。

在高脂饮食诱导的代谢紊乱啮齿动物模型中，TLC-2716及其相关化合物显著降低了血液中的甘油三酯和胆固醇含量，并减轻了肝脏脂肪堆积。在人类肝脏类器官实验中也观察到一致趋势：脂质积累减少，炎症与纤维化程度均有所下降。

经过毒理学检测，TLC-2716已成功进入临床试验阶段，成为首个进入临床测试的LXR反向激动剂药物。在一项针对健康人群开展的随机、安慰剂对照Ⅰ期临床试验中，该药物不仅表现出良好的安全性和耐受性，还显示出明确的治疗效果：接受较高剂量TLC-2716的参与者，其甘油三酯及残粒胆固醇水平均显著下降。在最高剂量（12毫克）组中，甘油三酯最大降幅达38.5%，餐后残粒胆固醇降幅更高达61%。值得说明的是，受试者的基线血脂水平相对正常，且未使用其他降脂药物。

此外，该治疗还降低了ApoC3和ANGPTL3的水平——这两种蛋白质通常会延缓甘油三酯的清除。与此同时，研究中未检测到血细胞内胆固醇逆转运相关标志基因ABCA1和ABCG1的表达下降，进一步证实该化合物并未干扰胆固醇逆向转运通路。

基于 Ⅰ 期临床研究的积极结果，目前针对高甘油三酯血症及代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的 Ⅱ 期临床试验正在进行中。虽然未来仍需更大规模试验加以验证，但该研究已首次在人体中实现了概念验证。

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04169-6

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